Effetti indesiderati osservati con la profilassi del rigetto d’organo nel trapianto di rene Le reazioni avverse più comunemente riportate (che si verificano in più del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia, infezione del tratto urinario, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale, linfocele, edema periferico, artralgia, acne, diarrea, dolore, costipazione, nausea, mal di testa, aumento della creatinina nel sangue ed aumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH). L’incidenza di qualunque reazione avversa può aumentare con l’aumentare del livello pre-dose di sirolimus. Il seguente elenco di reazioni avverse è basato sull’esperienza proveniente da studi clinici e sull’esperienza postmarketing. All’interno della classificazione per sistemi ed organi le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza (numero di pazienti che possano manifestare la reazione), in riferimento alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. La maggior parte dei pazienti assumeva regimi immunosoppressivi che includevano Rapamune in associazione con altri agenti immunosoppressori.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100 to<1/10)	Non comune (≥1/1000 to<1/100)	Raro (≥1/10,000 to<1/1000)	Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni	Polmonite; Infezione fungina; Infezione virale; Infezione batterica; Infezione da Herpes simplex; Infezioni del tratto urinario	Sepsi Pielonefrite; Infezione da citomegalovirus; Herpes zoster causato dal virus della varicella zoster	Colite da Clostridium difficile; Infezione da micobatteri (inclusa tubercolosi); Infezione da virus di Epstein-Barr
Tumoribenigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Tumore della pelle non melanoma*	Linfoma*; Melanoma maligno*; Disturbi linfoproliferati vi posttrapianto		Carcinoma neuroendocrino della pelle*
Patologie del sistema emolinfopoiet ico	Trombocitopenia; Anemia; Leucopenia;	Sindrome uremico emolitica; Neutropenia	Pancitopenia; Porpora trombotica trombocitopenica
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (inclusi angioedema, reazione anafilattica e reazione anafilattoide)
Disturbi del metabolismoe della nutrizione	Ipokaliemia; Ipofosfatemia; Iperlipidemia (inclusa ipercolesterolemia); Iperglicemia; Ipertrigliceridemia; Diabete mellito
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa				Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Patologie cardiache	Tachicardia	Versamento pericardico
Patologie vascolari	Ipertensione; Linfocele	Trombosi venosa (inclusa trombosi venosa profonda)	Linfedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Embolia polmonare; Polmonite*; Versamento pleurico; Epistassi	Emorragia polmonare	Proteinosi alveolare
Patologie gastrointestin ali	Dolore addominale; Diarrea; Costipazione; Nausea	Pancreatite; Stomatite; Ascite
Patologie epatobiliari	Anomalie dei test di funzionalità epatica (inclusi aumento dell’alanina aminotransferasi e aumento dell’aspartato aminotransferasi)		Insufficienza epatica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash; Acne		Dermatite esfoliativa	Vasculite da ipersensibilità
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Osteonecrosi
Patologie renali e urinarie	Proteinuria		Sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.4); Glomerulosclerosi focale segmentale*
Patologie dell’apparato riproduttivo e dellamammella	Disturbo mestruale (comprese amenorrea e menorragia)	Cisti ovariche
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema; Edema periferico; Febbre; Dolore; Cicatrizzazione anormale*
Esami diagnostici	Aumento della lattico deidrogenasi ematica; Aumento della creatinina ematica

* Vedere paragrafo qui di seguito. Descrizione delle reazioni avverse selezionate L'immunosoppressione aumenta la suscettibilità a sviluppare linfomi ed altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.4). Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune. È stata riportata epatotossicità. Il rischio può aumentare con l’aumentare del livello pre-dose di sirolimus. Con elevati livelli pre-dose di sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale. In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati casi di patologia polmonare interstiziale (inclusa polmonite e poco frequentemente bronchiolite obliterante (BOOP) e fibrosi polmonare), alcuni fatali, senza una eziologia infettiva identificata. In alcuni casi la patologia polmonare interstiziale si è risolta dopo interruzione della terapia o dopo riduzione della dose di Rapamune. Il rischio può aumentare con l’aumentare del livello pre-dose di sirolimus. È stata riportata una anormale cicatrizzazione in seguito al trapianto, inclusa deiscenza fasciale, ernia incisionale e lacerazione anastomotica (es. della ferita, dei vasi, delle vie respiratorie, dell’uretere, delle vie biliari). Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune. Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti con ritardata funzionalità del trapianto, sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale. L’uso concomitante di sirolimus con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di HUS/TTP/TMA indotte dagli inibitori della calcineurina. È stata riportata glomerulosclerosi focale segmentale. Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfedema, versamento pleurico e versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune. In uno studio che valuta la sicurezza e l’efficacia della conversione da inibitori della calcineurina a sirolimus (livelli target di 12-20 ng/ml) per il mantenimento dei pazienti con trapianto renale, l’arruolamento è stato interrotto nel sottogruppo di pazienti (n=90) con un tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 40 ml/min alla valutazione basale (vedere paragrafo 5.1). In questo braccio trattato con sirolimus (n=60, tempo medio dopo il trapianto 36 mesi) si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi fra i quali polmonite, rigetto acuto, perdita dell’organo trapiantato e morte.Sono stati riportati cisti ovariche e disturbi mestruali (comprese amenorrea e menorragia). Le pazienti con cisti ovariche sintomatiche devono essere sottoposte a ulteriore valutazione. L’incidenza delle cisti ovariche potrebbe essere maggiore nelle donne in pre-menopausa rispetto a quelle in post-menopausa. In alcuni casi, le cisti ovariche e questi disturbi mestruali si sono risolti con la sospensione di Rapamune. Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono stati condotti studi clinici controllati con posologia paragonabile a quella attualmente indicata per l’utilizzo di Rapamune negli adulti. La sicurezza è stata valutata in uno studio clinico controllato che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico, definito come storia di uno o più episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/o presenza di nefropatia cronica da allotrapianto rilevata da biopsia renale (vedere paragrafo 5.1). L’uso di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina e corticosteroidi è stato associato con un aumentato rischio di deterioramento della funzionalità renale, anomalie dei lipidi del sangue (inclusi ma non limitati a colesterolo e trigliceridi del sangue) ed infezioni del tratto urinario. Il regime di trattamento studiato (l’uso continuo di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina) non è indicato per adulti o pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.1). In un altro studio, che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età pari o inferiore a 20 anni volto a valutare la sicurezza dell’eliminazione progressiva dei corticosteroidi (iniziando sei mesi dopo il trapianto) da un regime immunosoppressivo iniziato al momento del trapianto comprendente l’immunosoppressione a piena dose sia con Rapamune che con un inibitore della calcineurina in associazione con induzione di basiliximab, 19 dei 274 pazienti arruolati (6,9%) hanno sviluppato disordini linfoproliferativi post-trapianto (PLTD). Tra gli 89 pazienti conosciuti come sieronegativi al virus di Epstein-Barr (EBV) prima del trapianto, è stato riportato che 13 (15,6%) hanno sviluppato PLTD. Tutti i pazienti che hanno sviluppato PLTD avevano un’età inferiore ai 18 anni. Non c’è sufficiente esperienza per raccomandare l’uso di Rapamune in bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.2). Effetti indesiderati osservati nei pazienti con S-LAM La sicurezza è stata valutata in uno studio controllato condotto su 89 pazienti con LAM, di cui 81 affetti da S-LAM e 42 dei quali trattati con Rapamune (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse da farmaci osservate nei pazienti affetti da S-LAM sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza noto del prodotto per l’indicazione della profilassi del rigetto d’organo nel trapianto renale con l’aggiunta della diminuzione del peso, che è stata riportata nello studio con una maggiore incidenza nel trattamento con Rapamune rispetto a quella osservata con il placebo (comune, 9,5% vs. comune, 2,6%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V