RAPAMUNE 100CPR RIV 1MG -Interazioni

Sirolimus viene principalmente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (Pgp) situata nell'intestino tenue. Pertanto l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine. Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli. Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina o rifabutina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli. La somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Rifampicina (induttore del CYP3A4) La somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l’AUC e la C_max rispettivamente dell’ 82% e del 71% circa. La somministrazione concomitante di sirolimus e rifampicina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) La somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocità ed il grado dell'assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus dalla soluzione orale di Rapamune, come evidenziato dagli incrementi della C_max, t_max e dell'AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e ketoconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Voriconazolo (inibitore del CYP3A4) È stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2 mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la C_max e l’AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e voriconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Diltiazem (inibitore del CYP3A4) La somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune soluzione orale e 120 mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di sirolimus. La C_max, il t_max, e l’AUC di sirolimus sono aumentate rispettivamente di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se è somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento della dose. Verapamil (inibitore del CYP3A4) La somministrazione di dosi multiple di verapamil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell'assorbimento di entrambi i medicinali. La C_max, il t_max, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate rispettivamente di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte. La C_max e l’AUC del S-(-) verapamil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte ed il t_max è diminuito del 24%. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali. Eritromicina (inibitore del CYP3A4) La somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell'assorbimento di entrambi i medicinali. La C_max, il t_max, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate rispettivamente di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte. La C_max, il t_max e l’AUC dell’eritomicina plasmatica sono aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali. Ciclosporina (substrato del CYP3A4) La velocità ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA). La somministrazione di sirolimus (5 mg) in concomitanza con CsA, e dopo 2 ore (5 mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l’80%, rispettivamente. Gli effetti della CsA hanno anche avuto come riflesso un aumento del C_max e del t_max di sirolimus. Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il C_max e l’AUC di sirolimus non erano influenzati. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è stata somministrata a distanza di 4 ore. Si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione). Contraccettivi orali Non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra la soluzione orale di Rapamune e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune. Altre interazioni possibili Gli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici. Questi inibitori comprendono alcuni antifungini (es. clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo), alcuni antibiotici (es. troleandomicina, telitromicina, claritromicina), alcuni inibitori della proteasi (es. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipina bromocriptina, cimetidina e danazolo. Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina). Sebbene il sirolimus inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P₄₅₀ CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, non si prevede che il principio attivo inibisca l'attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l’inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici. Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato. Possono essere osservate interazioni farmacocinetiche con agenti pro-cinetici gastrointestinali come la cisapride e la metoclopramide. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone, nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.