Posologia Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nella terapia sostitutiva con i fattori della coagulazione. In considerazione della rarità della malattia, i dati a disposizione circa l’uso clinico di prodotti a base di fattore VII sono limitati. Per tale motivo possono essere fornite solo linee guida generali sul dosaggio, mentre i dosaggi individuali necessari possono essere identificati esclusivamente sulla base di determinazioni regolari dei livelli plasmatici di fattore VII e del continuo monitoraggio della condizione clinica del paziente. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VII, dalla localizzazione e dalla entità della emorragia oltre che dalle condizioni cliniche del paziente. Il rapporto fra il livello residuo individuale di fattore VII e la tendenza clinica alle emorragie è meno stabile rispetto all’emofilia classica. Il numero di unità di fattore VII somministrato è espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate al corrente standard WHO per i medicinali a base di fattore VII. L’attività di fattore VII plasmatica è espressa o come percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relative ad uno standard internazionale per i concentrati di fattore VII). Una Unità Internazionale (UI) dell’attività di fattore VII è equivalente alla quantità di fattore VII contenuta in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose richiesta di fattore VII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VII per kg di peso corporeo incrementa l’attività del fattore VII plasmatico di circa 1,9% (0,019 UI/ml) rispetto all’attività normale. La dose richiesta è determinata usando la seguente formula: Unità richieste = Peso corporeo (Kg) x Aumento di fattore VII desiderato (UI/ml) x 53*{reciproco del recupero osservato (ml/kg)} * (poichè 1/0,019 = 52,6) La terapia sostitutiva di mantenimento deve essere protratta in modo costante fino all’assorbimento completo dell’emorragia tissutale o fino alla guarigione completa delle ferite. Essa deve essere controllata mediante la ripetuta esecuzione dei test della coagulazione. Nelle carenze acquisite di fattore VII una normalizzazione del quadro emorragico può essere sicuramente raggiunta soltanto mediante la somministrazione combinata di Provertinum e di Protromplex Tim 3; comunque bisogna ricordare che la dose di Provertinum deve risultare doppia di quella di Protromplex Tim 3 a causa del diverso tempo di emivita. L’efficacia della terapia sostitutiva con Provertinum o con Protromplex Tim 3 associato a Provertinum viene controllata mediante il tempo di tromboplastina (test di Quick) o più esattamente con il Thrombotest ed il Normotest. La ricerca quantitativa viene eseguita mediante determinazione dell’attività del fattore VII. Una diminuzione del fattore V che si verifica soltanto nelle malattie epatiche parenchimatose gravi non viene normalizzata dal trattamento combinato di Protromplex Tim 3 e Provertinum. Nel caso di pazienti che devono sottoporsi ad una biopsia o ad un intervento chirurgico, il livello di fattore VII deve essere elevato al 50% per alcuni giorni. Questo si può controllare mediante il tempo di tromboplastina (test di Quick) o con il Normotest. La quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre orientarsi verso l’efficacia clinica nei singoli casi. Questo risulta particolarmente importante nel trattamento del deficit di fattore VII, dal momento che la tendenza emorragica individuale non è strettamente correlata all’attività plasmatica di fattore VII come misurata nei test di laboratorio. Gli intervalli tra le dosi devono essere adattati alla breve emivita in circolo del fattore VII, di circa 3-5 h. Quando Provertinum viene somministrato per iniezione/infusione intermittente, un intervallo di 6-8 h tra le dosi è spesso adeguato. In genere nel trattamento di deficit di fattore VII sono necessari livelli più bassi del fattore carente, in rapporto all’attività nel plasma normale, in confronto all’emofilia classica (emofilia A e B). La seguente tabella può essere usata come guida per la somministrazione di iniezioni / infusioni intermittenti sulla base dell’esperienza clinica limitata. Non esiste evidenza medica sulla base di studi clinici sull’efficacia.

Grado di emorragia/ Tipo di intervento chirurgico	Livello di Fattore VII necessario UI/ml*	Frequenza delle dosi (ore) / Durata della terapia (giorni)
Emorragia minore	0,10-0,20	Una singola dose
Emorragia grave	0,25-0,40 (picco minimo)	Per 8-10 giorni o fino a completa guarigione**
Interventi chirurgici minori	0,20-0,30	Una singola dose prima dell’intervento o, se il rischio emorragico stimato è più grave, fino all’avvenuta cicatrizzazione
Interventi chirurgici maggiori	Pre-intervento >0,50	Per 8-10 giorni o fino a completa cicatrizzazione**
	Successivamente 0,25-0,45 (picco minimo)

* 1 UI/mL = 100 UI/dL = 100% del plasma normale. L’attività plasmatica del fattore VII viene espressa come percentuale (relativa al plasma normale) o in Unità Internazionali (relative ad uno standard internazionale per il fattore VII nel plasma). ** Sulla base del giudizio clinico nel caso individuale, dosi minori possono essere sufficienti verso il termine del trattamento purché sia stata raggiunta un’emostasi adeguata. I dati a disposizione sono insufficienti per raccomandare la somministrazione di Provertinum nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Modo di somministrazione Il prodotto ricostituito deve essere somministrato per via endovenosa. Somministrare la soluzione lentamente (non più di 2 ml al minuto). Per le modalità di ricostituzione seguire le istruzioni riportate al paragrafo 6.6