Riepilogo del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni erano reazioni locali nel sito d’iniezione, segni e sintomi delle alte vie respiratorie, e prurito. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento nei pazienti trattati con Praluent erano reazioni locali nel sito d’iniezione. Non è stata osservata alcuna differenza nel profilo di sicurezza delle due dosi (75 mg e 150 mg) usate negli studi di fase 3. Tabella delle reazioni avverse Nei pazienti trattati con alirocumab negli studi controllati aggregati e/o uso post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (vedere Tabella 1). Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La frequenza delle reazioni avverse segnalate durante l’uso post-marketing non può essere determinata poiché derivano da segnalazioni spontanee. Di conseguenza la frequenza di questi eventi avversi è classificata come "non nota". Tabella 1 - Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con alirocumab

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Raro	Non nota
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità, vasculite da ipersensibilità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Segni e sintomi delle alte vie respiratorie*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Orticaria, eczema nummulare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazioni nel sito d’iniezione**		Sindrome similinfluenzale

* compresi soprattutto dolore orofaringeo, rinorrea, starnuti ** compresi eritema/rossore, prurito, gonfiore, dolore/ indolenzimento Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni locali nel sito d’iniezione Sono state riferite reazioni locali nel sito d’iniezione, compresi eritema/rossore, prurito, gonfiore e dolore/indolenzimento, nel 6,1% dei pazienti trattati con alirocumab rispetto al 4,1% nel gruppo di controllo (che ha ricevuto iniezioni di placebo). La maggior parte delle reazioni nel sito d’iniezione era transitoria e di intensità lieve. Il tasso di interruzione della terapia a causa di reazioni locali nel sito d’iniezione era comparabile tra i due gruppi (0,2% nel gruppo alirocumab rispetto a 0,3% nel gruppo di controllo). Reazioni allergiche generali Sono state segnalate reazioni allergiche generali più spesso nel gruppo alirocumab (8,1% dei pazienti) rispetto al gruppo di controllo (7,0% dei pazienti), principalmente a causa di una differenza nell’incidenza di prurito. I casi di prurito osservati erano tipicamente lievi e transitori. Inoltre, negli studi clinici controllati sono state segnalate reazioni allergiche rare e talvolta gravi come ipersensibilità, eczema nummulare, orticaria e vasculite da ipersensibilità. (Vedere paragrafo 4.4) Popolazioni particolari Anziani Sebbene non siano stati osservati problemi di sicurezza nei pazienti di età superiore ai 75 anni, i dati in questa fascia di età sono limitati. Negli studi controllati, 1.158 pazienti (34,7%) trattati con Praluent avevano un’età ≥65 anni e 241 pazienti (7,2%) trattati con Praluent avevano un’età ≥75 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza e nell’efficacia all’aumentare dell’età. Studio sulla somministrazione effettuata ogni 4 settimaneIl profilo di sicurezza di pazienti trattati con un regime posologico di 300 mg una volta ogni 4 settimane (mensile), era simile al profilo di sicurezza del programma di studi clinici con regime posologico di due settimane, ad eccezione di un tasso più alto di reazioni locali nel sito di iniezione. Le reazioni locali nel sito di iniezione sono state riportate nel complesso con una frequenza del 16.6% nel gruppo di trattamento con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane e del 7,9% nel gruppo placebo. I pazienti nel gruppo alirocumab 300 ogni 4 settimane hanno ricevuto alternativamente iniezioni di placebo per mantenere in cieco la frequenza dell’iniezione. Escludendo le reazioni locali nel sito d’iniezione (ISR), che si sono verificate dopo queste iniezioni di placebo, la frequenza delle IRS era del 11,8%. Il tasso di abbandono dovuto alle reazioni locali nel sito d’iniezione era dello 0,7% nel gruppo di trattamento 300 mg una volta ogni 4 settimane e dello 0% nel gruppo placebo. Valori di C-LDL <25 mg/dl (<0,65 mmol/l) Negli studi controllati aggregati usando un intervallo di somministrazione ogni 2 settimane, 796 dei 3.340 pazienti (23,8%) trattati con Praluent hanno evidenziato due valori consecutivi di C-LDL <25 mg/dl (<0,65 mmol/l), compresi 288 pazienti (8,6%) con due valori consecutivi <15 mg/dl (<0,39 mmol/l). Questi risultati sono stati osservati per la maggior parte quando i pazienti avviavano e continuavano la terapia con Praluent 150 mg ogni 2 settimane, a prescindere dal valore di C-LDL basale o dalla risposta al trattamento. Non sono state identificate reazioni avverse correlate a questi valori di C-LDL. Nello studio sulla somministrazione effettuata ogni 4 settimane, 113 pazienti su 458 (24,7%) trattati con 300 mg ogni 4 settimane/150 mg ogni 2 settimane hanno avuto due valori consecutivi calcolati di C-LDL <25 mg/dl (<0,65 mmol/l) e 45 su 458 (9.8%) pazienti hanno avuto due valori consecutivi calcolati di C-LDL<15mg/dl (<0,39 mmol/l). Immunogenicità/anticorpi anti-farmaco (ADA - Anti-Drug-Antibodies) Negli studi di fase 3 il 4,8% dei pazienti trattati con alirocumab 75 mg e/o 150 mg ogni 2 settimane ha mostrato una risposta ADA, dopo aver iniziato il trattamento, rispetto allo 0,6% nel gruppo di controllo (placebo o ezetimibe). La maggioranza di questi pazienti ha manifestato risposte transitorie ADA a basso titolo, senza attività neutralizzante. Rispetto ai pazienti ADA-negativi, i pazienti con stato ADA-positivo non hanno evidenziato alcuna differenza nell’esposizione ad alirocumab, nella sua efficacia o nella sua sicurezza, a parte un tasso maggiore di reazioni nel sito d’iniezione. Solo l’1,2% dei pazienti ha manifestato anticorpi neutralizzanti (neutralising antibodies, NAb), tutti nel gruppo alirocumab. La maggioranza di questi pazienti possedeva un solo campione positivo per gli anticorpi neutralizzanti. Solo 10 pazienti (0,3%) possedevano due o più campioni positivi per i NAb. I dati non suggeriscono una correlazione tra presenza di NAb ed efficacia o sicurezza nell’abbassamento del CLDL. Nello studio sulla somministrazione effettuata ogni 4 settimane, il 4,7% dei pazienti trattati con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane/150 ogni 2 settimane ha mostrato una risposta ADA comparabile al 2,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, i pazienti trattati con alirocumab che hanno sviluppato una risposta ADA hanno mostrato un’incidenza inferiore di reazioni locali nel sito d’iniezione rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato una risposta ADA (8,6% vs16,2%). Lo 0,4% dei pazienti trattati con alirocumab 300 ogni 4 settimane /150 mg ogni due settimane hanno sviluppato perlomeno in un’occasione anticorpi neutralizzanti (neutralising antibodies, NAb) con nessuna perdita di efficacia; non sono stati osservati NAb in pazienti trattati con controllo. I dati di immunogenicità sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e specificità del test ADA. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.