Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono reazioni cutanee locali, comprendenti eritema, sfaldamento/desquamazione, formazione di croste, gonfiore, formazione di vescicole/pustole ed erosioni/ulcerazioni nella sede di applicazione di ingenolo mebutato gel, vedere Tabella 1 per la terminologia secondo MedDRA. In seguito all’applicazione di ingenolo mebutato, la maggior parte dei pazienti (>95%) ha manifestato una o più reazioni cutanee locali. È stata segnalata infezione nella sede di applicazione nel trattare il viso e il cuoio capelluto. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 riporta l’esposizione a Picato 150 mcg/g o 500 mcg/g in 499 pazienti con cheratosi attinica trattati in quattro studi di fase III controllati con veicolo che hanno arruolato un totale di 1.002 pazienti e i casi riportati dopo la commercializzazione. I pazienti hanno ricevuto un trattamento localizzato (un’area di 25 cm²) con Picato a concentrazioni di 150 mcg/g o 500 mcg/g o veicolo una volta al giorno rispettivamente per 3 o 2 giorni consecutivi. La tabella sottostante mostra le reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e la localizzazione anatomica. Le frequenze sono state definite secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi
	Frequenza
Classificazione per sistemi e organi	Viso e cuoio capelluto	Tronco ed estremità
Infezioni ed infestazioni
Pustole nella sede di applicazione	Molto comune	Molto comune
Infezione nella sede di applicazione	Comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità (incluso angioedema)	Non comune	Non comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	Comune
Patologie dell’occhio*
Edema palpebrale	Comune
Edema periorbitale	Comune
Congiuntivite chimica, ustione corneale**	Non comune	Non comune
Dolore all’occhio	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Erosione nella sede di applicazione	Molto comune	Molto comune
Vesciche nella sede di applicazione	Molto comune	Molto comune
Gonfiore nella sede di applicazione	Molto comune	Molto comune
Esfoliazione nella sede di applicazione	Molto comune	Molto comune
Croste nella sede di applicazione	Molto comune	Molto comune
Eritema nella sede di applicazione	Molto comune	Molto comune
Dolore nella sede di applicazione***	Molto comune	Comune
Prurito nella sede di applicazione	Comune	Comune
Irritazione nella sede di applicazione	Comune	Comune
Perdita (secrezione) nella sede di applicazione	Non comune
Parestesia nella sede di applicazione	Non comune	Non comune
Ulcera nella sede di applicazione	Non comune	Non comune
Alterata pigmentazione nella sede di applicazione	Non comune	Non comune
Calore nella sede di applicazione		Non comune
Esiti cicatriziali nella sede di applicazione	Raro	Raro

*: Il gonfiore nella sede di applicazione sul viso o sul cuoio capelluto può interessare l’area dell’occhio **: Esposizione accidentale degli occhi: Dopo la commercializzazione sono stati riportati casi di congiuntivite chimica e ustione corneale collegati ad una esposizione accidentale degli occhi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per la prevenzione dell’esposizione degli occhi) ***: Incluso bruciore nella sede di applicazione. Descrizione di reazioni avverse selezionate L’incidenza delle reazioni cutanee locali che si sono verificate con un’incidenza >1% su ’viso/cuoio capelluto’ e su ’tronco/estremità’, rispettivamente, è la seguente: eritema nella sede di applicazione (94% e 92%), esfoliazione nella sede di applicazione (85% e 90%), croste nella sede di applicazione (80% e 74%), gonfiore nella sede di applicazione (79% e 64%), vesciche nella sede di applicazione (13% e 20%), pustole nella sede di applicazione (43% e 23%) ed erosione nella sede di applicazione (31% e 25%). Risposte cutanee locali gravi si sono verificate con una incidenza del 29% sul viso e sul cuoio capelluto e con un’incidenza del 17% sul tronco e le estremità. L’incidenza di gravi reazioni cutanee locali che si sono verificate con un’incidenza >1% in entrambi ’viso/cuoio capelluto’ e ’tronco/estremità’, rispettivamente, è la seguente: eritema nella sede di applicazione (24% e 15%), esfoliazione nella sede di applicazione (9% e 8%), croste nella sede di applicazione (6% e 4%), gonfiore nella sede di applicazione (5% e 3%) e pustole nella sede di applicazione (5% e 1%). Follow-up a lungo termine Un totale di 198 pazienti con una guarigione completa delle lesioni al giorno 57 (184 trattati con Picato e 14 trattati con veicolo) sono stati seguiti per ulteriori 12 mesi. In un altro studio, 329 pazienti che erano stati inizialmente trattati con crioterapia sul viso/cuoio capelluto, dopo tre settimane sono stati randomizzati al trattamento con Picato 150 mcg/g (n = 158) o con veicolo (n = 150) per 3 giorni nella stessa area. 149 pazienti nel gruppo trattato con Picato e 140 pazienti nel gruppo con veicolo sono stati seguiti per 12 mesi. In uno studio successivo 450 pazienti sono stati inizialmente trattati con Picato 150 mcg/g, di questi 134 pazienti sono stati randomizzati per un secondo ciclo di trattamento con Picato 150 mcg/g e i pazienti sono stati seguiti fino a 12 mesi dopo il primo trattamento. Questi risultati non hanno modificato il profilo di sicurezza di Picato (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.