Il trattamento con caffeina citrato deve essere iniziato sotto il controllo da parte di un medico esperto in cure intensive neonatali. Il trattamento deve essere somministrato soltanto presso un’unità di cure intensive neonatali dotata di attrezzature idonee per la sorveglianza ed il monitoraggio dei pazienti. Posologia Il regime di dosaggio raccomandato per i neonati non trattati precedentemente è una dose di attacco di 20 mg di caffeina citrato per kg di peso corporeo da somministrare lentamente attraverso un’infusione endovenosa in un arco di 30 minuti, utilizzando una pompa per infusione a siringa o un altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. Dopo un intervallo di 24 ore, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di peso corporeo ogni 24 ore mediante una lenta infusione endovenosa della durata di 10 minuti. In alternativa, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di peso corporeo per via orale ogni 24 ore, attraverso un sondino nasogastrico. La dose di attacco raccomandata e le dosi di mantenimento per la caffeina citrato sono riportate nella tabella seguente che precisa anche il rapporto tra il volume di prodotto da somministrare e le dosi somministrate espresse in quantità di caffeina citrato. La dose espressa come caffeina base è pari alla metà di una dose espressa come caffeina citrato (20 mg di caffeina citrato corrispondono a 10 mg di caffeina base).

	Dose di caffeina citrato (Volume)	Dose di caffeina citrato (mg/kg di peso corporeo)	Via di somministrazione	Frequenza
Dose di attacco	1,0 ml/kg di peso corporeo	20 mg/kg di peso corporeo	Infusione endovenosa (in un arco di 30 minuti)	Una volta soltanto
Dose di mantenimento *	0,25 ml/kg di peso corporeo	5 mg/kg di peso corporeo	Infusione endovenosa (in un arco di 10 minuti) os omministrazione orale	Ogni 24 ore*

* Con inizio 24 ore dopo la dose di attacco In neonati prematuri che hanno riportato una risposta clinica insufficiente alla dose d’attacco raccomandata può essere somministrata dopo 24 ore una seconda dose di attacco di 10-20 mg/kg di peso corporeo al massimo. In caso di risposta insufficiente, si possono considerare dosi di mantenimento più elevate, pari a 10 mg/kg di peso corporeo, tenendo presente la possibilità di accumulo della caffeina a causa della sua lunga emivita nei neonati pretermine, e la capacità progressivamente crescente di metabolizzare la caffeina in relazione all’età post-mestruale (vedere paragrafo 5.2). Laddove clinicamente indicato, è necessario monitorare i livelli plasmatici della caffeina. La diagnosi di apnea della prematurità può richiedere una rivalutazione qualora i pazienti non rispondano adeguatamente ad una seconda dose d’attacco o ad una dose di mantenimento pari a 10 mg/kg/die (vedere paragrafo 4.4). Aggiustamenti della dose e monitoraggio Può essere necessario controllare periodicamente le concentrazioni plasmatiche della caffeina durante il trattamento nei casi di una risposta incompleta o di segni di tossicità. Inoltre può essere necessario regolare il dosaggio secondo il parere del medico dopo un controllo di routine delle concentrazioni plasmatiche della caffeina in situazioni di rischio quali casi di: - neonati molto prematuri (< 28 settimane di gestazione e/o peso corporeo <1000 g) specialmente quando sono nutriti per via parenterale - neonati con insufficienza epatica e renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) - neonati con disturbi convulsivi - neonati con malattie cardiache note e clinicamente importanti - neonati trattati contemporaneamente con medicinali di cui sia nota l’interferenza con il metabolismo della caffeina (vedere paragrafo 4.5) - neonati le cui madri assumono caffeina durante l’allattamento al seno È consigliabile determinare i livelli basali della caffeina in: - neonati le cui madri possano aver assunto elevate quantità di caffeina prima del parto (vedere paragrafo 4.4) - neonati trattati precedentemente con teofillina, che per metabolismo si trasforma in caffeina. La caffeina presenta un’emivita prolungata nei neonati prematuri ed esiste la possibilità di un accumulo della sostanza, che può rendere necessario il controllo dei neonati trattati per periodi lunghi (vedere paragrafo 5.2). I campioni di sangue per i controlli devono essere prelevati immediatamente prima della somministrazione successiva in caso di fallimento della terapia, e da 2 a 4 ore dopo la somministrazione precedente nei casi in cui vi sia sospetto di tossicità.Sebbene non sia stato determinato in letteratura un range di concentrazioni plasmatiche terapeutiche, i livelli di caffeina che sono stati associati ad un beneficio clinico secondo alcuni studi oscillavano tra 8 e 30 mg/l e normalmente non sono state sollevate osservazioni circa la sicurezza con livelli plasmatici inferiori a 50 mg/l. Durata del trattamento La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita. In un recente ampio studio multicentrico su neonati pretermine è stato indicato un periodo medio di trattamento di 37 giorni. Nella pratica clinica, il trattamento prosegue solitamente fino ad un’età gestazionale del neonato di 37 settimane, epoca in cui di solito l’apnea di prematurità si risolve spontaneamente. Tuttavia, tale limite può essere rivisto nei singoli casi a giudizio del medico, a seconda della risposta al trattamento o della permanenza di episodi di dispnea nonostante il trattamento, oppure per altre valutazioni cliniche. Si raccomanda di interrompere la somministrazione della caffeina citrato quando il paziente non ha presentato per 5-7 giorni un attacco di apnea importante. In caso di apnea ricorrente, la somministrazione della caffeina citrato può essere ripresa con un dosaggio di mantenimento oppure con un dosaggio pari alla metà della dose di attacco, a seconda del tempo trascorso tra la sospensione della caffeina citrato e la ricorrenza dell’apnea. A causa della lenta eliminazione della caffeina in questa popolazione di pazienti, non c’è alcuna necessità di ridurre gradualmente la dose al momento della cessazione del trattamento. Poiché esiste la possibilità di ricorrenza delle apnee dopo la cessazione del trattamento con caffeina citrato, il controllo del paziente deve proseguire per circa una settimana. Insufficienza epatica e renale L’esperienza nei pazienti con insufficienza renale ed epatica è limitata. In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l’autorizzazione, la frequenza delle reazioni avverse in un piccolo numero di neonati molto prematuri affetti da insufficienza renale/epatica sembrava essere superiore rispetto ai neonati prematuri senza insufficienza d’organo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). In presenza di insufficienza renale, vi è una maggiore possibilità di accumulo della sostanza. In tale caso è necessaria una dose di mantenimento ridotta della caffeina citrato e tale dosaggio deve essere stabilito in base ai livelli plasmatici della caffeina. In neonati molto prematuri, la clearance della caffeina non dipende dalla funzione epatica. Il metabolismo epatico della caffeina si sviluppa progressivamente, nel corso delle settimane successive alla nascita, e per i neonati di età maggiore una disfunzione epatica può indicare la necessità di controllare i livelli plasmatici della caffeina e può richiedere qualche aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione La caffeina citrato può essere somministrata sia mediante infusione endovenosa, sia per via orale. Il medicinale non deve essere somministrato per iniezione intramuscolare, sottocutanea, intratecale o intraperitoneale. Quando somministrata per via endovenosa, la caffeina citrato deve essere somministrata mediante un’infusione endovenosa controllata, soltanto attraverso una pompa per infusione a siringa o altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. La caffeina citrato può essere usata sia non diluita, sia diluita in soluzioni sterili per infusione quali glucosio 50 mg/ml (5%), cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o calcio gluconato 100 mg/ml (10%) immediatamente dopo il prelievo dalla fiala (vedere paragrafo 6.6).