Riassunto del profilo di sicurezza Le nozioni farmacologiche e tossicologiche sulla caffeina e su altre metilxantine consentono di prevedere le possibili reazioni avverse alla caffeina citrato. Gli effetti descritti consistono in una stimolazione del sistema nervoso centrale (SNC) che causa convulsioni, irritabilità, agitazione e nervosismo, effetti cardiaci quali tachicardia, aritmia, ipertensione ed un aumentato stroke volume, disturbi del metabolismo e della nutrizione quali iperglicemia. Tali effetti sono dose-correlati e possono richiedere la misurazione dei livelli plasmatici della sostanza ed una riduzione del suo dosaggio. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse descritte nella letteratura pubblicata, relativa ai dati a breve ed a lungo termine, nonché ottenute da uno studio sulla sicurezza condotto dopo l’autorizzazione, ed associabili alla caffeina citrato, sono riportate di seguito secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) La frequenza è definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10,000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Sepsi	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Reazione di ipersensibilità	Rara
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia	Comune
	Ipoglicemia, crescita stentata, intolleranze alimentari	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Convulsioni	Non comune
	Irritabilità, nervosismo, agitazione, lesioni cerebrali	Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Sordità	Non nota
Patologie cardiache	Tachicardia	Comune
	Aritmia	Non comune
	Aumento dell’output del ventricolo sinistro e dello stroke volume	Non nota
Patologie gastrointestinali	Rigurgito, aumento dell’aspirato gastrico, enterocolite necrotizzante	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Flebite e/o infiammazione nella sede di somministrazione	Comune
Esami diagnostici	Aumento del flusso di urina, aumento del sodio e del calcio nelle urine, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione della tiroxina	Non nota

Descrizione di reazioni avverse selezionate L’enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbidità e di mortalità nei neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l’uso di metilxantine e lo sviluppo dell’enterocolite necrotizzante. Tuttavia, un nesso di causa tra l’uso di caffeina o di altre metilxantine e l’enterocolite necrotizzante non è stato stabilito. In uno studio in doppio-cieco, controllato con placebo, con somministrazione di caffeina citrato a 85 neonati prematuri (vedere paragrafo 5.1), l’enterocolite necrotizzante è stata diagnosticata nella fase ’cieca’ dello studio in due neonati in terapia attiva con caffeina ed in un neonato trattato con placebo, ed in tre neonati trattati con caffeina durante la fase open-label dello studio. Tre dei neonati che hanno sviluppato enterocolite necrotizzante durante lo studio sono deceduti. Un ampio studio multicentrico (n=2006), volto ad osservare l’esito a lungo termine di neonati prematuri trattati con caffeina citrato (vedere paragrafo 5.1), non ha evidenziato un aumento della frequenza dell’enterocolite necrotizzante nel gruppo trattato con caffeina rispetto a quanto osservato nel gruppo trattato con placebo. Come per tutti i neonati prematuri, quelli trattati con caffeina citrato devono essere seguiti attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere paragrafo 4.4). Sono state osservate lesioni cerebrali, convulsioni e sordità, ma queste erano più frequenti nel gruppo trattato con placebo. La caffeina può sopprimere la sintesi di eritropoietina e quindi ridurre la concentrazione dell’emoglobina qualora utilizzata per un trattamento prolungato. Nei neonati sono state osservate diminuzioni transitorie della tiroxina (T4) all’inizio della terapia, ma queste non si sono mantenute durante la terapia di mantenimento. Le evidenze disponibili non indicano alcuna reazione avversa a lungo termine della terapia neonatale con caffeina per quanto riguarda l’esito dello sviluppo neurologico, la crescita o i sistemi cardiovascolare, gastrointestinale o endocrino. La caffeina non sembra aggravare l’ipossia cerebrale o acuire qualsiasi danno ad essa conseguente, sebbene tale possibilità non si possa escludere del tutto. Altre popolazioni speciali In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l’autorizzazione, su 506 neonati prematuri trattati con Peyona, sono stati ottenuti dati di sicurezza per 31 neonati molto prematuri con insufficienza renale/epatica. Le reazioni avverse sembravano essere più frequenti in questo sottogruppo con insufficienza d’organo, rispetto agli altri neonati in osservazione che non presentavano insufficienza d’organo. Le patologie cardiache (tachicardia, compreso un singolo caso di aritmia) erano i disturbi riportati con maggiore frequenza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V