Adulti (triplice terapia) PegIntron in associazione con ribavirina e boceprevir (triplice terapia) è indicato per il trattamento dell’infezione da epatite C cronica (ECC) di genotipo 1 in pazienti adulti (di età uguale e superiore a 18 anni) con malattia epatica compensata che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto ad una precedente terapia (vedere paragrafo 5.1).Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ribavirina e boceprevir quando PegIntron è utilizzato in associazione con questi medicinali. Adulti (duplice terapia e monoterapia) PegIntron è indicato per il trattamento di pazienti adulti (di età uguale e superiore a 18 anni) affetti da ECC che siano positivi per l’RNA del virus dell’epatite C (HCV-RNA), inclusi pazienti con cirrosi compensata e/o co-infetti con HIV clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4). PegIntron in associazione con ribavirina (duplice terapia) è indicato per il trattamento dell’infezione da ECC in pazienti adulti che non sono stati trattati in precedenza inclusi pazienti con co-infezione da HIV clinicamente stabile ed in pazienti adulti in cui un precedente trattamento di associazione con interferone alfa (pegilato o non pegilato) e ribavirina o la monoterapia con interferone alfa hanno fallito (vedere paragrafo 5.1). L’interferone in monoterapia, incluso PegIntron, è indicato principalmente in caso di intolleranza o controindicazioni alla ribavirina. Fare riferimento al RCP di ribavirina quando PegIntron è utilizzato in associazione con ribavirina. Popolazione pediatrica (duplice terapia) PegIntron è indicato, in regime di associazione con ribavirina, per il trattamento di bambini di età uguale e superiore a 3 anni e adolescenti, affetti da epatite C cronica, non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA. Quando si decide di non rinviare il trattamento fino all’età adulta, è importante considerare che la terapia di associazione ha indotto una inibizione della crescita che in alcuni pazienti può essere irreversibile. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento al RCP di ribavirina capsule e soluzione orale quando PegIntron è utilizzato in associazione con ribavirina.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Telbivudina Uno studio clinico sull’associazione di telbivudina, 600 mg al giorno, con interferone alfa-2a pegilato, 180 mcg somministrati per via sottocutanea una volta a settimana, indica che questa associazione è correlata ad un aumento del rischio di sviluppare neuropatia periferica. Il meccanismo alla base di questi eventi non è noto (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5 del RCP di telbivudina). Tuttavia, la sicurezza e l’efficacia di telbivudina in associazione con interferoni per il trattamento della epatite B cronica non sono state dimostrate. Pertanto, l’associazione di PegIntron con telbivudina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Metadone Nei pazienti con epatite C cronica in trattamento stabile di mantenimento con metadone e mai trattati con peginterferone alfa-2b, l’aggiunta di 1,5 mcg /kg alla settimana di PegIntron per via sottocutanea per quattro settimane, ha aumentato l’AUC di R-metadone di circa il 15% (95% IC per un rapporto stimato di AUC di 103 - 128%). La rilevanza clinica di questi risultati non è conosciuta; tuttavia i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi di un aumentato effetto sedativo oltre a depressione respiratoria. Il rischio di un prolungamento dell’intervallo QTc deve essere preso in considerazione in particolare nei pazienti trattati con alte dosi di metadone. Effetto di peginterferone alfa-2b sui medicinali co-somministrati L’interazione potenziale di peginterferone alfa-2b (PegIntron) sui substrati degli enzimi metabolici è stata valutata in 3 studi di farmacologia clinica a dose multipla. In questi studi, gli effetti di regimi a dosi multiple di peginterferone alfa-2b (PegIntron) sono stati studiati in soggetti con epatite C (1,5 mcg/settimana) o in soggetti sani (1 mcg/settimana o 3 mcg/settimana) (Tabella 4). Non è stata osservata un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra peginterferone alfa-2b (PegIntron) e tolbutamide, midazolam o dapsone; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando peginterferone alfa-2b (PegIntron) viene somministrato con medicinali metabolizzati da CYP2C9, CYP3A4 e N-acetiltransferasi. La somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b (PegIntron) con caffeina o desipramina ha aumentato modestamente l’esposizione di caffeina e desipramina. Quando ai pazienti viene somministrato PegIntron con medicinali metabolizzati da CYP1A2 o CYP2D6, l’entità della diminuzione dell’attivita del citocromo P450 è improbabile che abbia un impatto clinico, eccetto con i medicinali che hanno un ristretto margine terapeutico (Tabella 5). Tabella 4 Effetto di peginterferone alfa-2bsui medicinali co-somministrati

Medicinale cosomministrato	Dose di peginterferone alfa2b	Popolazione in studio	Rapporto della media geometrica (Rapporto con/senza peginterferone alfa-2b)
			AUC (IC al 90%)	Cmax (IC al 90%)
Caffeina (substrato del CYP1A2)	1,5 mcg/kg/settimana (4 settimane)	Soggetti con epatite C cronica (N=22)	1,39 (1,27, 1,51)	1,02 (0,95, 1,09)
	1 mcg/kg/settimana (4 settimane)	Soggetti sani (N=24)	1,18 (1,07, 1,31)	1,12 (1,05, 1,19)
	3 mcg/kg/settimana (2 settimane)	Soggetti sani (N=13)	1,36 (1,25, 1,49)	1,16 (1,10, 1,24)
Tolbutamide (substrato del CYP2C9)	1,5 mcg/kg/settimana (4 settimane)	Soggetti con epatite C cronica (N=22)	1,1# (0,94, 1,28)	NA
	1 mcg/kg/settimana (4 settimane)	Soggetti sani (N=24)	0,90# (0,81, 1,00)	NA
	3 mcg/kg/settimana	Soggetti sani (N=13)	0,95	0,99
	(2 settimane)		(0,89, 1,01)	(0,92, 1,07)
Destrometorfano bromidrato (substrato del CYP2D6 e del CYP3A)	1,5 mcg/kg/settimana (4 settimane)	Soggetti con epatite C cronica (N=22)	0,96## (0,73, 1,26)	NA
	1 mcg/kg/settimana (4 settimane)	Soggetti sani (N=24)	2,03# (1,55, 2,67)	NA
Desipramina (substrato del CYP2D6)	3 mcg/kg/settimana (2 settimane)	Soggetti sani (N=13)	1,30 (1,18, 1,43)	1,08 (1,00, 1,16)
Midazolam (substrato del CYP3A4)	1,5 mcg/kg/settimana (4 settimane)	Soggetti con epatite C cronica (N=24)	1,07 (0,91, 1,25)	1,12 (0,94, 1,33)
	1 mcg/kg/settimana (4 settimane)	Soggetti sani (N=24)	1,07 (0,99, 1,16)	1,33 (1,15, 1,53)
	3 mcg/kg/settimana (2 settimane)	Soggetti sani (N=13)	1,18 (1,06, 1,32)	1,24 (1,07, 1,43)
Dapsone (substratodella Nacetiltransferasi)	1,5 mcg/kg/settimana (4 settimane)	Soggetti con epatite C cronica (N=24)	1,05 (1,02, 1,08)	1,03 (1,00, 1,06)

# Calcolato da dati urinari raccolti in un intervallo di 48 ore ## Calcolato da dati urinari raccolti in un intervallo di 24 oreTabella 5 Precauzioni per la co-somministrazione (PegIntron deve essere somministrato con cautela quando viene co-somministrato con i seguenti medicinali)

Medicinali	Segni, sintomi e trattamento	Meccanismo e fattori di rischio
Teofillina	La co-somministrazione di teofillina con il prodotto (PegIntron) può aumentare le concentrazioni ematiche di teofillina. Si raccomanda attenzione nel corso della cosomministrazione di teofillina con il prodotto (PegIntron). Si deve fare riferimento ai fogli illustrativi della teofillina quando viene cosomministrata con il prodotto (PegIntron)	Il metabolismo della teofillina è soppresso dall’azione inibitoria del prodotto (PegIntron) sul CYP1A2.
Tioridazina	La co-somministrazione di tioridazina con il prodotto (PegIntron) può aumentare le concentrazioni ematiche di tioridazina. Si raccomanda attenzione nel corso della co-somministrazione di tioridazina con il prodotto (PegIntron). Si deve fare riferimento ai fogli illustrativi della tioridazina quando viene co-somministrata con il prodotto (PegIntron)	Il metabolismo della tioridazina è soppresso dall’azione inibitoria del prodotto (PegIntron) sul CYP2D6.
Teofillina, Antipirina, Warfarin	È stato segnalato un aumento delle concentrazioni ematiche di questi medicinali quando vengono somministrati in combinazione con altre preparazioni a base di interferone e pertanto si deve usare cautela.	Il metabolismo di altri medicinali nel fegato può essere soppresso.
Zidovudina	Quando viene somministrata in combinazione con altre preparazioni a base di interferone, l’effetto soppressivo sulla funzionalità del midollo osseo può essere rafforzato e può verificarsi un aggravamento della riduzione delle cellule del sangue come una diminuzione dei globuli bianchi.	Il meccanismo d’azione non è noto, ma si ritiene che entrambi i medicinali abbiano effetti depressivi sul midollo osseo.
Terapia immunosoppressiva	Quando viene somministrata in combinazione con altre preparazioni a base di interferone, l’effetto della terapia immunosoppressiva può essere attenuato nei pazienti sottoposti a trapianto (rene, midollo osseo, etc.).	Si ritiene che possono essere indotte reazioni di rigetto del trapianto.

In uno studio di farmacocinetica a dose multipla non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche fra PegIntron e ribavirina. Co-infezione da HCV/HIV Analoghi nucleosidici L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere RCP di ribavirina). Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

PegIntron 50 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 50 mcg di peginterferone alfa-2b misurati su base proteica. Ogni flaconcino fornisce 50 mcg /0,5 ml di peginterferone alfa-2b quando ricostituito come raccomandato. PegIntron 80 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 80 mcg di peginterferone alfa-2b misurati su base proteica. Ogni flaconcino fornisce 80 mcg /0,5 ml di peginterferone alfa-2b quando ricostituito come raccomandato. PegIntron 100 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 100 mcg di peginterferone alfa-2b misurati su base proteica. Ogni flaconcino fornisce 100 mcg /0,5 ml di peginterferone alfa-2b quando ricostituito come raccomandato. PegIntron 120 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 120 mcg di peginterferone alfa-2b misurati su base proteica. Ogni flaconcino fornisce 120 mcg /0,5 ml di peginterferone alfa-2b quando ricostituito come raccomandato. PegIntron 150 mcg polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 150 mcg di peginterferone alfa-2b misurati su base proteica. Ogni flaconcino fornisce 150 mcg /0,5 ml di peginterferone alfa-2b quando ricostituito come raccomandato. Il principio attivo è un coniugato covalente dell’interferone alfa-2b* ricombinante con monometossi polietilen glicole. L’attività di questo prodotto non può essere confrontata con altre proteine della stessa classe terapeutica pegilate o non pegilate (vedere paragrafo 5.1). *prodotto attraverso tecnologia rDNA da cellule di E. coli contenenti un plasmide ibrido geneticamente modificato che include il gene per interferone alfa-2b derivato da leucociti umani. Eccipienti con effetti noti: Ogni flaconcino contiene 40 mg di saccarosio per 0,5 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.