Orkambi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza della mutazione F508del deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, in entrambi gli alleli del gene CFTR. Posologia Per le raccomandazioni posologiche standard, vedere Tabella 1. Tabella 1: Dose raccomandata di Orkambi in pazienti di età pari o superiore a 6 anni

Età	Dose di Orkambi	Dose giornaliera totale
da 6 a 11 anni	Due compresse di lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg ogni 12 ore	lumacaftor 400 mg/ ivacaftor 500 mg
12 anni e oltre	Due compresse di lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg ogni 12 ore	lumacaftor 800 mg/ ivacaftor 500 mg

I pazienti possono iniziare ad assumere Orkambi in qualsiasi giorno della settimana. Orkambi deve essere assunto con alimenti contenenti grassi. Un pasto o uno spuntino contenente grassi deve essere consumato subito prima o subito dopo la somministrazione della dose (vedere paragrafo 5.2). Dimenticanza di una dose Se sono trascorse meno di 6 ore dall’ora della dose dimenticata, la dose prevista di Orkambi deve essere assunta con alimenti contenenti grassi. Se sono trascorse più di 6 ore, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista. Non si deve prendere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Uso concomitante di inibitori del CYP3A Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3A nei pazienti che stanno assumendo Orkambi. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con Orkambi in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere ridotta a una compressa al giorno (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni; lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni) per la prima settimana di trattamento, per tenere conto dell’effetto di induzione allo steady-state di lumacaftor. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata. Se la somministrazione di Orkambi viene interrotta per più di una settimana e poi ripresa in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose di Orkambi deve essere ridotta a una compressa al giorno (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni; lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni) per la prima settimana di ripresa del trattamento. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l’efficacia di Orkambi nei pazienti di 65 anni di età e oltre non sono state valutate. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela nell’uso di Orkambi in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una riduzione della dose. Non c’è esperienza sull’uso di Orkambi in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C), ma si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata. Pertanto, dopo avere valutato i rischi e i benefici del trattamento, Orkambi deve essere usato con cautela a una dose ridotta (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica, vedere Tabella 2. Tabella 2: Aggiustamenti della dose raccomandati per i pazienti con compromissione epatica

Compromissione epatica	Aggiustamento della dose	Dose giornaliera totale
Compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A)	Nessun aggiustamento della dose	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 400 mg di lumacaftor + 500 mg di ivacaftor
		Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 800 mg di lumacaftor + 500 mg di ivacaftor
Compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B)	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 2 compresse da 100 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 100 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo)	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 300 mg di lumacaftor + 375 mg di ivacaftor
	Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 2 compresse da 200 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 200 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo)	Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 600 mg di lumacaftor + 375 mg di ivacaftor
Compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C)	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 1 compressa da 100 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 100 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo) oppure una dose giornaliera ridotta	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 200 mg di lumacaftor + 250 mg di ivacaftor oppure una dose giornaliera ridotta
	Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 1 compressa da 200 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 200 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo) oppure una dose giornaliera ridotta	Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 400 mg di lumacaftor + 250 mg di ivacaftor oppure una dose giornaliera ridotta

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Orkambi nei bambini al di sotto di 2 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Non devono cioè masticare, rompere o dissolvere le compresse.