ORKAMBI 112CPR RIV 200+125MG -Interazioni
Sulla base dell’esposizione e delle dosi indicate, il profilo delle interazioni si ritiene identico per tutti i dosaggi e tutte le forme farmaceutiche. Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A, mentre ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. Esiste la possibilità che altri medicinali influiscano su lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante, e che lumacaftor/ivacaftor influisca su altri medicinali. Potenziale influenza di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor Inibitori del CYP3A La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor e itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, non ha influito sull’esposizione a lumacaftor, ma ha aumentato di 4,3 volte l’esposizione a ivacaftor. A causa dell’effetto di induzione di lumacaftor sul CYP3A, allo steady-state, non si prevede che l’esposizione netta a ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A superi quella raggiunta in assenza di lumacaftor a una dose di 150 mg ogni 12 ore, la dose approvata di ivacaftor in monoterapia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3A in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli inibitori del CYP3A. Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha avuto un effetto minimo sull’esposizione a lumacaftor, ma ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) del 57%. Pertanto, la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli induttori del CYP3A. Potenziale influenza di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali Substrati del CYP3A Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A. Ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. L’effetto netto della terapia con lumacaftor/ivacaftor è prevedibilmente una forte induzione del CYP3A. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati del CYP3A può ridurre l’esposizione di questi substrati (vedere paragrafo 4.4). Substrati della P-gp Gli studi in vitro indicano che lumacaftor ha il potenziale sia di inibire sia di indurre la P-gp. Inoltre, uno studio clinico condotto con ivacaftor in monoterapia ha dimostrato che ivacaftor è un debole inibitore della P-gp. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati della P-gp (ad es. digossina) può alterare l’esposizione di questi substrati. Substrati del CYP2B6 e CYP2C L’interazione con substrati del CYP2B6 e CYP2C non è stata studiata in vivo. Gli studi in vitro suggeriscono che lumacaftor ha il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; tuttavia, in vitro è stata osservata anche l’inibizione del CYP2C8 e del CYP2C9. Inoltre, gli studi in vitro suggeriscono che ivacaftor può inibire il CYP2C9. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor può alterare (ossia aumentare o diminuire) l’esposizione dei substrati del CYP2C8 e del CYP2C9, ridurre l’esposizione dei substrati del CYP2C19 e ridurre sostanzialmente l’esposizione dei substrati del CYP2B6. Potenziale di lumacaftor/ivacaftor di interagire con i trasportatori Gli esperimenti in vitro mostrano che lumacaftor è un substrato per la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che inibiscono la BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lumacaftor. Lumacaftor inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3. Lumacaftor e ivacaftor sono inibitori della BCRP. La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che sono substrati per il trasporto dell’OAT1/3 e della BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali. Lumacaftor e ivacaftor non sono inibitori dell’OATP1B1, dell’OATP1B3 e del trasportatore di cationi organici (OCT) 1 e 2. Ivacaftor non è un inibitore dell’OAT1 e dell’OAT3. Interazioni farmacologiche accertate e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative La Tabella 3 riporta l’effetto accertato o previsto di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali, o l’effetto di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor. Le informazioni riportate nella Tabella 3 derivano principalmente da studi in vitro. Le raccomandazioni fornite nella colonna “Commento clinico” nella Tabella 3 si basano su studi di interazione farmacologica, rilevanza clinica o interazioni previste a causa delle vie di eliminazione. Le interazioni farmacologiche di maggiore rilevanza clinica sono elencate per prime. Tabella 3: Interazioni farmacologiche accertate e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative - raccomandazioni posologiche per l’uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali
| Tabella 3: Interazioni farmacologiche accertate e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative - raccomandazioni posologiche per l’uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali | ||
| Classe del Medicinale concomitante: Denominazione del principio attivo | Effetto | Commento clinico |
| Medicinali concomitanti di maggiore rilevanza clinica | ||
| Antiallergici: montelukast | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ montelukast | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per montelukast. Si deve adottare un opportuno monitoraggio clinico, come ragionevole, in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a montelukast, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione di CYP3A/2C8/2C9 da parte di LUM | ||
| fexofenadina | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ fexofenadina | Può essere necessario un aggiustamento della dose di fexofenadina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a fexofenadina. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| Antibiotici: claritromicina, telitromicina | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor quando si inizia il trattamento con claritromicina o telitromicina in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di claritromicina e telitromicina | ||
| ↓ claritromicina, telitromicina | La dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta a una compressa al giorno per la prima settimana di trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti che stanno assumendo claritromicina o telitromicina. Si deve considerare un’alternativa a questi antibiotici, ad es. azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a claritromicina e telitromicina, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| eritromicina | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con eritromicina. |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del | ||
| CYP3A da parte di eritromicina | ||
| ↓ eritromicina | Si deve considerare un’alternativa ad eritromicina, ad es. azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a eritromicina, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina | ↔ LUM | |
| ↓ IVA | ||
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di questi anticonvulsivanti | ||
| ↓ carbamazepina, fenobarbital, fenitoina | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi anticonvulsivanti non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor e all’anticonvulsivante può essere significativamente ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di entrambi i principi attivi. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Antimicotici: itraconazolo*, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor quando si inizia il trattamento con questi antimicotici in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor. |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di questi antimicotici | ||
| ↓ itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo | La dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta a una compressa al giorno per la prima settimana quando si inizia il trattamento lumacaftor/ivacaftor in pazienti che stanno assumendo questi antimicotici. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| ↓ posaconazolo | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi antimicotici non è raccomandato. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare possibili infezioni micotiche intercorrenti qualora tali farmaci siano necessari. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antimicotici, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione dell’UGT da parte di LUM | ||
| fluconazolo | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con fluconazolo. |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di fluconazolo | ||
| ↓ fluconazolo A causa dell’induzione da parte di LUM; fluconazolo viene eliminato principalmente per escrezione renale come farmaco immodificato; tuttavia, una modesta riduzione dell’esposizione a fluconazolo è stata osservata con forti induttori | Può essere necessaria una dose più elevata di fluconazolo per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a fluconazolo, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| Antinfiammatori: ibuprofene | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ibuprofene A causa dell’induzione di CYP3A/2C8/2C9 da parte di LUM | Può essere necessaria una dose più elevata di ibuprofene per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a ibuprofene, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| Antimicobatterici: rifabutina, rifampicina*, rifapentina | ↔ LUM | |
| ↓ IVA | ||
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte degli antimicobatterici | ||
| ↓ rifabutina | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi antimicobatterici non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor. Può essere necessaria una dose più elevata di rifabutina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a rifabutina, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| ↔ rifampicina, rifapentina | ||
| Benzodiazepine: midazolam, triazolam | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ midazolam, triazolam | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con queste benzodiazepine non è raccomandato. Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a midazolam e triazolam, con riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Contraccettivi ormonali: etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici | ↓ etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici | Non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, come metodo di contraccezione efficace in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione ai contraccettivi ormonali, con possibile riduzione della loro efficacia. |
| A causa dell’induzione di CYP3A/UGT da parte di LUM | ||
| Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizzati dopo il trapianto d’organo) | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi immunosoppressori non è raccomandato. Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a questi immunosoppressori, con possibile riduzione della loro efficacia. L’uso di lumacaftor/ivacaftor in pazienti sottoposti a trapianto d’organo non è stato studiato. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Inibitori della pompa protonica: esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo | Può essere necessaria una dose più elevata di questi inibitori della pompa protonica per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi inibitori della pompa protonica, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A/2C19 da parte di LUM | ||
| Medicinali vegetali: iperico (Hypericum perforatum) | ↔ LUM | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con iperico non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor. |
| ↓ IVA | ||
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte dell’iperico | ||
| Altri medicinali concomitanti di rilevanza clinica | ||
| Antiaritmici: digossina | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ digossina | La concentrazione sierica di digossina deve essere monitorata e la dose deve essere titolata per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a digossina. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| Anticoagulanti: dabigatran | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ dabigatran | Si deve adottare un opportuno monitoraggio clinico in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Può essere necessario un aggiustamento della dose di dabigatran per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a dabigatran. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| warfarin | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ warfarin | Il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando si richiede la somministrazione concomitante di warfarin e lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a warfarin. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione del CYP2C9 da parte di LUM | ||
| Antidepressivi: citalopram, escitalopram, sertralina | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ citalopram, escitalopram, sertralina | Può essere necessaria una dose più elevata di questi antidepressivi per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antidepressivi, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A/2C19 da parte di LUM | ||
| bupropione | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ bupropione | Può essere necessaria una dose più elevata di bupropione per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a bupropione, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP2B6 da parte di LUM | ||
| Corticosteroidi sistemici: metilprednisolone, prednisone | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ metilprednisolone, prednisone | Può essere necessaria una dose più elevata di questi corticosteroidi sistemici per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a metilprednisolone e prednisone, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| H2-antagonisti: ranitidina | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ ranitidina | Può essere necessario un aggiustamento della dose di ranitidina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a ranitidina. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| Ipoglicemizzanti orali: repaglinide | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ repaglinide | Può essere necessaria una dose più elevata di repaglinide per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a repaglinide, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del | ||
| CYP3A/2C8 da parte di LUM | ||
| Nota: ↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazione; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. | ||
| *Sulla base di studi clinici di interazione farmacologica. Tutte le altre interazioni farmacologiche riportate sono previsioni. | ||
