Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. Posologia OPDIVO in monoterapia La dose raccomandata di OPDIVO è o di 240 mg di nivolumab ogni 2 settimane o di 480 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1) a seconda dell'indicazione, come presentato nella Tabella 1. Tabella 1: Dose raccomandata e tempo di infusione per somministrazione endovenosa di nivolumab in monoterapia

Indicazione*	Dose raccomandata e tempo di infusione
Melanoma (avanzato o trattamento adiuvante)	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane per un periodo di 60 minuti
Carcinoma a Cellule Renali	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane per un periodo di 60 minuti
Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti
Linfoma di Hodgkin classico	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti
Carcinoma Squamoso della Testa e del Collo	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti
Carcinoma Uroteliale	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti

*Come da indicazione in monoterapia nel paragrafo 4.1. Se i pazienti affetti da melanoma o da RCC devono passare dallo schema di 240 mg ogni 2 settimane allo schema di 480 mg ogni 4 settimane, la prima dose da 480 mg deve essere somministrata due settimane dopo l'ultima dose da 240 mg. Viceversa, se i pazienti devono passare dallo schema di 480 mg ogni 4 settimane allo schema di 240 mg ogni 2 settimane, la prima dose da 240 mg deve essere somministrata quattro settimane dopo l'ultima dose di 480 mg. OPDIVO in associazione ad ipilimumab Melanoma La dose raccomandata è 1 mg/kg di nivolumab in associazione a 3 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 2. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: • 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure • 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane. Tabella 2: Dosi raccomandate e tempi di infusione per somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione a ipilimumab

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	1 mg/kg in un periodo di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane in un periodo di 60 minuti
Ipilimumab	3 mg/kg in un periodo di 90 minuti	-

Carcinoma a cellule renali La dose raccomandata è 3 mg/kg di nivolumab in associazione a 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 3. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: • 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure • 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane. Tabella 3: Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione a ipilimumab

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	3 mg/kg in un periodo di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane in un periodo di 60 minuti
Ipilimumab	1 mg/kg in un periodo di 30 minuti	-

Durata del trattamento Il trattamento con OPDIVO, sia come monoterapia sia in associazione ad ipilimumab, deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente. Per la terapia adiuvante la durata massima del trattamento con OPDIVO è 12 mesi. Sono state osservate risposte atipiche (cioè un iniziale aumento transitorio della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni nei primi mesi seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata. Non è raccomandato l'aumento graduale o la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento in base alla sicurezza ed alla tollerabilità individuali. Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 4. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4. Tabella 4: Modifiche del trattamento raccomandate per OPDIVO o per OPDIVO in associazione ad ipilimumab

Reazione avversa immuno-correlata	Severità	Modifica del trattamento
Polmonite immuno-correlata	Polmonite di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono, le anomalie radiografiche migliorano ed il trattamento con corticosteroidi è completato
	Polmonite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Colite immuno-correlata	Colite o diarrea di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato
	Colite o diarrea di grado 3 - OPDIVO in monoterapia	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato
	- OPDIVO + ipilimumaba	Interrompere permanentemente il trattamento
	Colite o diarrea di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Epatite immuno-correlata	Aumento di grado 2 di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i valori di laboratorio tornano al basale ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato
	Aumento di grado 3 o 4 di AST, ALT o bilirubina totale	Interrompere permanentemente il trattamento
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate	Aumento della creatinina di grado 2 o 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando la creatinina torna al valore basale ed il trattamento con corticosteroidi è completato
	Aumento della creatinina di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Endocrinopatie immuno-correlate	Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomatici di grado 2 o 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi (se necessario per i sintomi da infiammazione acuta), è completato. Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutivab fino a quando non sono presenti sintomi.
	Insufficienza surrenalica di grado 2
	Diabete di grado 3
	Ipotiroidismo di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
	Ipertiroidismo di grado 4
	Ipofisite di grado 4
	Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4
	Diabete di grado 4
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate	Rash di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato
	Rash di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
	Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o	Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4)
	Necrolisi epidermica tossica (TEN)
Altre reazioni avverse immuno-correlate	Grado 3 (prima comparsa)	Sospendere la dose (le dosi)
	Miocardite di grado 3	Interrompere permanentemente il trattamento
	Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente	Interrompere permanentemente il trattamento

Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4). ^a Durante la somministrazione della seconda fase di trattamento (nivolumab in monoterapia) che segue il trattamento di associazione, interrompere permanentemente il trattamento se compaiono diarrea o colite di Grado 3 ^b La raccomandazione per l'uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4. OPDIVO od OPDIVO in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di: • Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3; • Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate. I pazienti trattati con OPDIVO devono ricevere la scheda di allerta per il paziente e devono essere informati sui rischi associati ad OPDIVO (vedere anche il foglio illustrativo). Quando OPDIVO è somministrato in associazione ad ipilimumab, se uno dei due medicinali viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro. In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere o il trattamento in associazione o OPDIVO in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati sui pazienti con SCCHN, melanoma adiuvante e prima linea RCC di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Compromissione renale Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. Compromissione epatica Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati su pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. OPDIVO deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 x limite superiore della norma [LSN] e qualsiasi valore di AST) o severa (bilirubina totale > 3 x LSN e qualsiasi valore di AST). Modo di somministrazione OPDIVO è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrato per infusione endovenosa in un periodo di 30 o di 60 minuti a seconda della dose (vedere Tabelle 1, 2 e 3). L'infusione deve essere somministrata attraverso un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico con dimensione dei pori da 0,2 a 1,2 mcm. OPDIVO non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. La dose totale necessaria di OPDIVO può essere infusa direttamente come soluzione 10 mg/mL o può essere diluita in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) (vedere paragrafo 6.6). Se somministrato in associazione ad ipilimumab, OPDIVO deve essere somministrato per primo, seguito da ipilimumab nella stessa giornata. Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione. Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.