Nivolumab usato in monoterapia (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia in diversi tipi di tumore (n=2578), con un follow-up minimo compreso tra 2,3 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state affaticamento (30%), rash (17%), prurito (13%), diarrea (13%) e nausea (12%). La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). Con un follow-up minimo di 24 mesi nel NSCLC, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Trattamento adiuvante del melanoma Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia nel trattamento adiuvante del melanoma (n = 452) le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state affaticamento (46%), rash (29%), diarrea (24%), prurito (23%), nausea (15%), artralgia (13%), dolore muscolo-scheletrico (11%), e ipotiroidismo (11%). La maggior parte delle reazioni erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab in monoterapia (n = 2578) sono elencate nella Tabella 5. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 5: Reazioni avverse con nivolumab in monoterapia

	Nivolumab in monoterapia
Infezioni ed infestazioni
Comune	infezione delle alte vie respiratorie
Non comune	polmonitea, bronchite
Non nota	meningite asetticah
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro	linfoadenite istiocitica necrotizzante (linfoadenite di Kikuchi)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	neutropeniaa,b
Non comune	eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata all'infusionec, ipersensibilitàc
Raro	reazione anafilatticac
Non nota	rigetto del trapianto di organo solidoh, sarcoidosih
Patologie endocrine
Comune	ipotiroidismo, ipertiroidismo
Non comune	insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, ipofisite, tiroidite, diabete mellito
Raro	chetoacidosi diabetica
Non nota	ipoparatiroidismoh
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	diminuzione dell'appetito
Non comune	disidratazione, acidosi metabolica
Non nota	sindrome da lisi tumoralei
Patologie epatobiliari
Non comune	epatitec
Raro	colestasi
Patologie del sistema nervoso
Comune	neuropatia periferica, cefalea, capogiri
Non comune	Polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente)
Raro	sindrome di Guillain-Barré, demielinizzazione, sindrome miastenica, encefalitea,c
Patologie dell'occhio
Non comune	uveite, visione offuscata, occhio secco
Non nota	sindrome di Vogt-Koyanagi-Haradah
Patologie cardiache
Non comune	tachicardia,malattie del pericardio j
Raro	aritmia (inclusa aritmia ventricolare)d, fibrillazione atriale, miocarditea,f
Patologie vascolari
Comune	ipertensione
Non comune	vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	polmonitea,c, dispneaa, tosse
Non comune	versamento pleurico
Raro	infiltrato polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, nausea
Comune	colitea, stomatite, vomito, dolore addominale, stipsi, bocca secca
Non comune	pancreatite, gastrite
Raro	ulcera duodenale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rashe, prurito
Comune	vitiligine, cute secca, eritema, alopecia
Non comune	eritema multiforme, psoriasi rosacea, orticaria
Raro	necrolisi epidermica tossicaa,f sindrome di Stevens-Johnsona,f
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	dolore muscoloscheletricog, artralgia
Non comune	polimialgia reumatica, artrite
Raro	Sindrome di Sjogren, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)a,f, rabdomiolisia,f
Patologie renali e urinarie
Non comune	nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale (incluso danno renale acuto)a,c
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	affaticamento
Comune	piressia, edema (incluso edema periferico)
Non comune	dolore, dolore toracico
Esami diagnosticib
Molto comune	aumento di AST, aumento di ALT, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lipasi, aumento della amilasi, ipocalcemia, aumento della creatinina, iperglicemiac, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemiak, ipercalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia
Comune	aumento della bilirubina totale, ipoglicemia, ipermagnesiemia, ipernatremia, diminuzione di peso

^a Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale ^b Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio". ^c Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita. ^d La frequenza delle reazioni avverse nella categoria patologie cardiache, secondo la classificazione per sistemi ed organi indipendentemente dalla casualità, è stata più alta nel gruppo nivolumab che nel gruppo chemioterapia, nella popolazione con melanoma metastatico dopo CTLA4/BRAF inibitore. I tassi di incidenza per 100 persone-anno di esposizione sono stati 9,3 vs 0; eventi cardiaci gravi sono stati riportati dal 4,9% dei pazienti nel gruppo nivolumab vs 0 pazienti nel gruppo di trattamento a scelta dello sperimentatore. Nella popolazione con melanoma metastatico non precedentemente trattato, la frequenza delle reazioni avverse cardiache è stata più bassa nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo dacarbazina. Tutte le reazioni sono state considerate dagli sperimentatori non correlate a nivolumab ad eccezione dell'aritmia (fibrillazione atriale, tachicardia, ed aritmia ventricolare). ^e Rash è un termine composito che include, rash maculopapulare, rash eritematoso, rash pruriginoso, rash follicolare, rash maculare, rash morbilliforme, rash papulare, rash pustulare, rash papulosquamoso, rash vescicolare, rash generalizzato, rash esfoliativo, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide. ^f Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa. ^g Dolore muscolo scheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore alle ossa, dolore toracico muscolo-scheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore alle estremità e dolore spinale. ^h Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4). ⁱ Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. ^j Malattie del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler. ^k Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune. Il profilo si sicurezza complessivo di nivolumab alla dose di 3 mg/kg nel trattamento adiuvante del melanoma (n = 452) è stato consistente con quello stabilito per nivolumab in monoterapia nei vari tipi di tumore. Nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza Quando nivolumab è somministrato in associazione ad ipilimumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ipilimumab prima di iniziare il trattamento. Per informazioni aggiuntive sul profilo di sicurezza di ipilimumab in monoterapia, si prega di fare riferimento all'RCP di ipilimumab. Melanoma Nei dati aggregati di nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma (n = 448), con un follow-up minimo compreso tra 6 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state rash (52%), affaticamento (46%), diarrea (43%), prurito (36%), nausea (26%), piressia (19%), diminuzione dell'appetito (16%), ipotiroidismo (16%), colite (15%), vomito (14%), artralgia (13%), dolore addominale (13%), cefalea (11%) e dispnea (10%). La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). Tra i pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nello studio CA209067, 154/313 (49%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia. RCC Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC (n = 547), con un follow-up minimo di 17,5 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state affaticamento (48%), rash (34%), prurito (28%), diarrea (27%), nausea (20%), ipotiroidismo (16%), dolore muscolo - scheletrico (15%), artralgia (14%), diminuzione dell'appetito (14%), piressia (14%), vomito (11%), ipertiroidismo (11%). La maggior parte delle reazioni avverse era da lievi a moderate (grado 1 o 2). Tra i pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nello studio CA209214, 169/547 (31%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 382 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 144 (38%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg (n = 448) ed a pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg (n = 547) sono elencate nella Tabella 6. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 6: Reazioni avverse di nivolumab in associazione ad ipilimumab

	Nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg*	Nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg**
Infezioni e infestazioni
Comune	polmonite, infezione delle alte vie respiratorie	polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congiuntiviti
Non comune	bronchite	bronchite, meningite asettica
Non nota	meningite asetticah
Patologie del sistema emalinfopoietico
Comune	eosinofilia
Non comune		eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlate all’infusione, ipersensibilità	reazione correlate all’infusione, ipersensibilità
Non comune	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solidoh
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo	ipotiroidismo, ipertiroidismo
Comune	insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite	insufficienza surrenalicac, ipofisitec, tiroidite, diabete mellitoc
Non comune	chetoacidosi diabeticac, diabete mellitoc	chetoacidosi diabeticac, ipopituitarismo
Non nota	ipoparatiroidismoh	ipoparatiroidismoh
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	diminuzione dell’appetito	diminuzione dell’appetito
Comune	disidratazione	disidratazione
Non comune		acidosi metabolica
Non nota	sindrome da lisi tumoralei
Patologie epatobiliari
Comune	epatitec	epatitec
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	neuropatia periferica, capogiri	cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Non comune	sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia, neurite, paralisi del nervo peroneo, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalitec	polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), miastenia gravisc
Patologie dell’occhio
Comune	uveite, visione offuscata	visione offuscata
Non comune		uveite
Non nota	Syndrome di Vogt-Koyanagi-Harada h
Patologie cardiache
Comune	tachicardia	tachicardia
Non comune	aritmia (inclusa aritmia ventricolare)a,d, fibrillazione atriale, miocarditea,f	aritmia (inclusa aritmia ventricolare), miocarditec
Non nota	disturbi del pericardioJ
Patologie vascolari
Comune	ipertensione	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea
Comune	polmonitia,c, embolia polmonarea, tosse	polmoniti, dispnea, versamento pleurico, tosse
Non comune	versamento pleurico
Patologie gastrointestinali
Molto comune	colitea, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale	diarrea, vomito, nausea
Comune	stomatite, pancreatite, stipsi, bocca secca	colite, stomatite, pancreatite, dolore addominale, stipsi, bocca secca
Non comune	perforazione intestinalea, gastrite, duodenite	gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rashe, prurito	rashe, prurito
Comune	vitiligine, cute secca, eritema, alopecia, orticaria	cute secca, eritema, orticaria
Non comune	psoriasi	sindrome di Stevens-Johnson, vitiligine, eritema multiforme, alopecia, psoriasi
Raro	necrolisi epidermica tossicaa,f, síndrome di Stevens-Johnsonf
Patologie del sistema musculoscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	artralgia	dolore musculoscheletricog, artralgia
Comune	dolore musculoscheletricog	artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare
Non comune	spondiloartropatia, sindrome di Sjogren, artrite, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)a,e, rabdomiolisia,f	polimialgia reumatica, miosite (inclusa polimiosite), rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale (incluso danno renale acuto)a,c	insufficienza renale (incluso danno renale acuto)c
Non comune	nefrite tubulointerstiziale	nefrite tubulointerstiziale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	affaticamento, piressia	affaticamento, piressia
Comune	edema (incluso edema periferico), dolore	edema (incluso edema periferico), dolore, dolore toracico, brividi
Non comune	dolore toracico
Esami diagnosticib
Molto comune	aumento di AST, aumento di ALT, aumento della bilirubina totale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lipasi, aumento della amilasi, aumento della creatinina, iperglicemiac, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemiak, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia	aumento di AST, aumento di ALT, aumento della bilirubina totale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lipasi, aumento della amilasi, aumento della creatinina, iperglicemiac, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, neutroaeniac, trombocitopenia, anemiak, ipercalcemia, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia
Comune	ipercalcemia, ipermagnesiemia, ipernatremia, diminuzione di peso	ipermagnesiemia, ipernatremia, diminuzione di peso

* nivolumab in associazione ad ipilimumab per le prime 4 dosi seguito poi da nivolumab in monoterapia nel melanoma. ** nivolumab in associazione ad ipilimumab per le prime 4 dosi seguito poi da nivolumab in monoterapia nel RCC. ^a negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale ^b le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio". ^c negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita. ^d la frequenza delle reazioni avverse nella categoria patologie cardiache, secondo la classificazione per sistemi ed organi indipendentemente dalla casualità, è stata più alta nel gruppo nivolumab che nel gruppo chemioterapia, nella popolazione con melanoma metastatico dopo CTLA4/BRAF inibitore. I tassi di incidenza per 100 persone-anno di esposizione sono stati 9,3 vs 0; eventi cardiaci gravi sono stati riportati dal 4,9% dei pazienti nel gruppo nivolumab vs 0 pazienti nel gruppo di trattamento a scelta dello sperimentatore. Nella popolazione con melanoma metastatico non precedentemente trattato, la frequenza delle reazioni avverse cardiache è stata più bassa nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo dacarbazina. Tutte le reazioni sono state considerate dagli sperimentatori non correlate a nivolumab ad eccezione dell'aritmia (fibrillazione atriale, tachicardia, ed aritmia ventricolare). ^e Rash è un termine composito che include, rash maculopapulare, rash eritematoso, rash pruriginoso, rash follicolare, rash maculare, rash morbilliforme, rash papulare, rash pustulare, rash papulosquamoso, rash vescicolare, rash generalizzato, rash esfoliativo, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide. ^f riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa. ^g dolore muscolo scheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore alle ossa, dolore toracico muscolo-scheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore alle estremità e dolore spinale. ^h evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4). ⁱ riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. ^j disturbi del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler. ^k Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune. Descrizione di reazioni avverse selezionate Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab è associato a reazioni avverse immuno-correlate. In gran parte dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica appropriata. L'interruzione permanente del trattamento è stata necessaria in una percentuale più elevata di pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia. La Tabella 7 riporta la percentuale delle reazioni avverse immuno-correlate nei pazienti che hanno interrotto permanentemente il trattamento per regime di dosaggio. In aggiunta, nei pazienti che manifestavano un evento, la Tabella 7 riporta la percentuale di pazienti che hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (equivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone) per regime di dosaggio. Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Tabella 7: Reazioni avverse immune-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento o che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi per regime di dosaggio

	Nivolumab 3 mg/kg monoterapia %	Nivolumab 1 mg/kg in associazione ad Ipilimumab 3 mg/kg %	Nivolumab 3 mg/kg in associazione ad Ipilimumab 1 mg/kg %
Reazioni avverse immunecorrelate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento
Polmonite	1,2	2,0	2,2
Colite	0,8	16	4,0
Epatite	1,0	9	4,4
Nefrite e Disfunzione Renale	0,3	1,1	1,3
Endocrinopatia	0,1	2,7	2,9
Cute	0,3	0,9	1,5
Ipersensibilità/Reazione all’ infusione	0,2	0	0
Reazioni avverse immunecorrelate che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi a,b
Polmonite	69	63	59
Colite	15	46	26
Epatite	21	46	35
Nefrite e Disfunzione Renale	27	17	27
Endocrinopatia	7	27	25
Cute	4	7	7
Ipersensibilità/Reazione all’ infusione	20	6	9

^a equivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone ^b la frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno manifestato la reazione avversa immuno-correlata Polmonite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di polmonite, inclusa malattia polmonare interstiziale ed infiltrazione polmonare, è stata del 3,4% (87/2578). La maggioranza dei casi sono stati di grado di severità 1 o 2, riportati rispettivamente nello 0,8% (21/2578) e nell'1,7% (44/2578) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,7% (19/2578) ed in meno dello 0,1% (1/2578) dei pazienti. In questi studi casi di grado 5 sono stati riportati in meno dello 0,1% (2/2578) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 3,6 mesi (range: 0,2-19,6). La risoluzione si è verificata in 63 pazienti (72,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,1-96,7⁺); il simbolo ⁺ denota un'osservazione censurata. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,8% (35/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,7-12,6). La risoluzione si è verificata in 33 pazienti (94,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,3-35,1⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,2% (34/547). I casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,1% (17/547) e 1,1% (6/547) dei pazienti. Nessun caso di grado 4 o 5 è stato riportato in questo studio. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,25-20,6). La risoluzione si è verificata in 31 pazienti (91,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,7-85,9⁺). Colite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di diarrea, colite o movimenti intestinali frequenti è stata del 13,1% (339/2578). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 8,5% (220/2578) e nel 3,0% (78/2578) dei pazienti. Casi di grado 3 sono stati riportati nell'1,6% (41/2578) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,8 mesi (range: 0,0-26,6). La risoluzione si è verificata in 296 pazienti (88,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane (range: 0,1124,4⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7% (209/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) e 0,4% (2/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,2 mesi (range: 0,0-22,6). La risoluzione si è verificata in 186 pazienti (89,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,0 settimane (range: 0,1-159,4⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 28,2% (154/547). I casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 10,4% (57/547) e 4,9% (27/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,2 mesi (range: 0,0-24,7). La risoluzione si è verificata in 140 pazienti (91,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,4 settimane (range: 0,1-103,1⁺). Epatite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di anomalie nei test di funzionalità epatica è stata del 6,7% (173/2578). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati rispettivamente nel 3,5% (91/2578) e nell'1,2% (32/2578) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente nel 1,6% (41/2578) e nello 0,3% (9/2578) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,1 mesi (range: 0,027,6). La risoluzione si è verificata in 132 pazienti (76,7%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,9 settimane (range: 0,1-82,6⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 29,5% (132/448). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e 1,8% (8/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,5 mesi (range: 0,0-30,1). La risoluzione si è verificata in 124 pazienti (93,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,1 settimane (range: 0,1-106,9). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 18,5% (101/547). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) e 1,6% (9/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,0 mesi (range: 0,4-26,8). La risoluzione si è verificata in 86 pazienti (85,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,1⁺-82,9⁺). Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 2,8% (71/2578). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati rispettivamente nel 1,6% (41/2578) e nello 0,7% (18/2578) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,4% (11/2578) ed in meno dello 0,1% (1/2578) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati nefrite o disfunzione renale di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,3 mesi (range: 0,0-18,2). La risoluzione si è verificata in 42 pazienti (61,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 12,1 settimane (range: 0,3-79,1⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,1% (23/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,5-21,8). La risoluzione si è verificata in 21 pazienti (91,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane (range: 0,1-125,1⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 8,8% (48/547). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) e 0,5% (3/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,1 mesi (range: 0,0-16,1). La risoluzione si è verificata in 37 pazienti (77,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 13,2 settimane (range: 0,1⁺-106,0⁺). Endocrinopatie immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di disturbi alla tiroide, inclusi ipotiroidismo o ipertiroidismo, è stata del 9,6% (248/2578). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati rispettivamente nel 4,2% (107/2578) e nel 5,4% (139/2578) dei pazienti. Casi di disturbi alla tiroide di grado 3 sono stati riportati in meno dello 0,1% (2/2578) dei pazienti. Sono stati riportati casi di ipofisite (1 di grado 1, 2 di grado 2, 5 di grado 3, e 1 di grado 4), ipopituitarismo (4 di grado 2 e 1 grado 3), insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) (1 di grado 1, 9 di grado 2 e 5 di grado 3), diabete mellito (incluso diabete mellito di tipo 1) (3 di grado 2 ed 1 di grado 3) e chetoacidosi diabetica (2 di grado 3). In questi studi non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 2,8 mesi (range: 0,3-29,1). La risoluzione si è verificata in 117 pazienti (42,9%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 144,1⁺ settimane. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 25,2% (113/448). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,5% (65/448) e 1,3% (6/448) dei pazienti. Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitaria) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nel 5,8% (26/448) e nel 2,0% (9/448) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,4% (2/448) e nello 0,7% (3/448) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Diabete mellito di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati ciascuno nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Non sono state riferite endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-28,1). La risoluzione si è verificata in 64 pazienti (45,4%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 155,4⁺ settimane. Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 27,2% (149/547). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 15,7% (86/547) e 1,3% (7/547) dei pazienti. Ipofisite si è manifestata in 4,0% (22/547) di pazienti. Casi di grado 2, grado 3, e grado 4 sono stati riportati rispettivamente nello 0.5% (3/547), 2.4% (13/547), e 0.4% (2/547) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 si è manifestato nel 0.4% (2/547) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) e 0,4% (2/547) dei pazienti. Diabete mellito incluso diabete mellito Tipo 1 (3 di grado 2, 2 di grado 3, e 3 di grado 4) e chetoacidosi diabetica (1 di grado 4) sono stati riportati. Non sono state riportate endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-22,3). La risoluzione si è verificata in 76 pazienti (42,7%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 130,3⁺ settimane. Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di rash è stata del 26,4% (680/2578). La maggior parte dei casi sono stati di grado 1, riportati nel 20,1% (518/2578) dei pazienti. Casi di grado 2 e 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 5,1% (131/2578) e nel 1,2% (31/2578) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,4 mesi (range: 0,0-27,9). La risoluzione si è verificata in 428 pazienti (63,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 17,1 settimane (0,1-150,0⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di rash è stata del 65,0% (291/448). I casi di rash di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 20,3% (91/448) e 7,6% (34/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,5 mesi (range: 0,0-19,4). La risoluzione si è verificata in 191 pazienti (65,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,4⁺ settimane (range: 0,1-150,1⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di rash è stata del 48,8% (267/547). I casi di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,7% (75/547) e 3,7% (20/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,9 mesi (range: 0,0-17,9). La risoluzione si è verificata in 192 pazienti (72,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,6⁺ settimane (range: 0,1-126,7⁺). Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Reazioni all'infusione Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 4,7% (121/2578), inclusi 6 casi di grado 3 e 2 casi di grado 4. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 3,8% (17/448); tutte le reazioni erano di grado 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,2% (10/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3 - 5. Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 4,0% (22/547); tutte le reazioni erano di grado 1 o 2 in severità. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,4% (13/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3 - 5. Complicanze dell'HSCT allogenico nel linfoma di Hodgkin classico GVHD ad insorgenza rapida è stata riportata con l'uso di nivolumab prima e dopo HSCT allogenico (vedere paragrafo 4.4). Su 49 pazienti, valutati in 2 studi sul cHL, sottoposti ad HSCT allogenico dopo aver interrotto nivolumab in monoterapia, GVHD acuta di grado 3 o 4 è stata riportata in 13/49 pazienti (26,5%). GVHD iperacuta, definita come una GVHD acuta che si verifica entro 14 giorni dall'infusione delle cellule staminali, è stata riportata in 3 pazienti (6%). Una sindrome febbrile che ha richiesto steroidi, senza identificazione di una causa infettiva, è stata riportata in 6 pazienti (12%) entro le prime 6 settimane post-trapianto, con 3 pazienti che hanno risposto agli steroidi. Malattia veno-occlusiva epatica si è verificata in un paziente, che è deceduto a causa di GVHD ed insufficienza multi-organo. Nove dei 49 pazienti (18,4%) sono deceduti a causa delle complicanze del HSCT allogenico dopo nivolumab. I 49 pazienti hanno avuto un follow-up mediano dopo il successivo HSCT allogenico di 5,6 mesi (range: 0-19 mesi). Anomalie di laboratorio Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, la proporzione di pazienti che ha presentato un cambiamento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 5,2% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 1,0% per la trombocitopenia, 1,0% per la leucopenia, 10% per la linfopenia, 1,1% per la neutropenia, 2,1% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 2,7% per l'aumento di AST, 2,2% per l'aumento di ALT, 1,2% per l'aumento della bilirubina totale, 0,9% per l'aumento della creatinina, 3,8% per l'iperglicemia, 1,0 per l'ipoglicemia, 3,5% per l'aumento dell'amilasi, 7,9% per l'aumento della lipasi, 6,4% per l'iponatremia, 1,8% per l'iperpotassiemia, 1,5% per l'ipopotassiemia, 1,2% per l'ipercalcemia, 0,7% per l'ipermagnesiemia, 0,5% per l'ipomagnesiemia, 0,7% per l'ipocalcemia e 0,1% per l'ipernatremia. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 2,8% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 1,2% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 6,7% per la linfopenia, 0,7% per la neutropenia, 4,3% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 12,4% per l'aumento di AST, 15,3% per l'aumento di ALT, 1,2% per l'aumento della bilirubina totale, 2,4% per l'aumento della creatinina, 5,3% per l'iperglicemia, 8,7% per l'aumento dell'amilasi, 19,5% per l'aumento della lipasi, 1,2% per l'ipocalcemia, 0,2% ciascuno per l'iponatremia e l'ipercalcemia, 0,5% per l'iperpotassiemia, 0,3% per l'ipermagnesiemia, 4,8% per l'ipopotassiemia e 9,5% per l'iponatremia. Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,0% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 0,7% per la trombocitopenia, 0,6% per la leucopenia, 5,1% per la linfopenia, 1,1% per la neutropenia, 2,0% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 4,8% per l'aumento di AST, 6,5% per l'aumento di ALT, 1,1% per l'aumento della bilirubina totale, 2,1% per l'aumento della creatinina, 7,2% per l'iperglicemia, 1,8% per l'ipoglicemia, 12,2% per l'aumento dell'amilasi, 20,1% per l'aumento della lipasi, 0,4% per l'ipocalcemia, 1,3% per l'ipercalcemia, 2,4% per l’iperpotassiemia, 1,1% per l'ipermagnesiemia, 0,4% per l'ipomagnesiemia, 1,9% per l'ipopotassiemia e 9,9% per l'iponatremia. Immunogenicità Dei 2022 pazienti che sono stati trattati con 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia ogni 2 settimane e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco, 231 pazienti (11,4%) sono risultati positivi per gli anticorpi anti-farmaco derivanti dal trattamento, con quindici pazienti (0,7%) che risultavano postivi per gli anticorpi neutralizzanti. Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata 26,0% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane e 37,8% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata 0,5% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane e 4.6% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. Dei pazienti valutati per la presenza di anticorpi antiipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti - ipilimumab variava tra 6,3 e 8,4% e di anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab variava tra 0 e 0,3%. Sebbene la clearance di nivolumab sia aumentata del 20% quando erano presenti anticorpi anti-nivolumab, sulla base delle analisi di farmacocinetica e di esposizione-risposta non ci sono state evidenze di perdita di efficacia o di alterazione del profilo tossicologico in presenza degli anticorpi né per nivolumab in monoterapia né per l'associazione. Anziani Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti con SCCHN e melanoma adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). I dati sui pazienti con cHL di età pari o superiore a 65 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). Compromissione epatica o renale Nello studio nel NSCLC non squamoso (CA209057) il profilo di sicurezza nei pazienti con compromissione renale o epatica al basale è stato comparabile a quello nella popolazione complessiva. Questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle piccole dimensioni del campione all'interno dei sottogruppi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.