Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo derivano dagli studi clinici e dall’esperienza postmarketing con Oncaspar nei pazienti con ALL. Il profilo di sicurezza si basa su studi multicentrici randomizzati, controllati, prospettici, in aperto con Oncaspar a una dose di 2.500 U/m² somministrato per via endovenosa come trattamento di confronto (studi DFCI 11-001 e AALL07P4). Inoltre, per determinare il profilo di sicurezza sono stati considerati anche gli studi su Oncaspar che hanno utilizzato la via di somministrazione intramuscolare (studi CCG-1962 e CCG-1991) (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni con Oncaspar (osservate in almeno 2 studi con una frequenza >10%) includevano: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, ipertrigliceridemia, iperglicemia e neutropenia febbrile. Le reazioni avverse gravi più comuni con Oncaspar (di grado 3 o 4) osservate negli studi DFCI 11-001 e AALL07P4 con una frequenza >5% includevano: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, neutropenia febbrile, iperglicemia, lipasi aumentata e pancreatite. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 riporta le reazioni avverse e le loro frequenze. La frequenza degli effetti indesiderati e' definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Tabella 1: Reazioni avverse segnalate con la terapia con Oncaspar

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: neutropenia febbrile
	Comune: anemia, coagulopatia
	Non nota: insufficienza midollare
Patologie gastrointestinali	Molto comune: pancreatite, diarrea, dolore addominale, nausea
	Comune: vomito, stomatite, ascite
	Raro: pancreatite necrotizzante, pancreatite emorragica
	Non nota: pseudocisti pancreatica, parotite*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non nota: piressia
Patologie epatobiliari	Comune: epatotossicità, fegato grasso
	Raro: necrosi epatica, itterizia, colestasi, insufficienza epatica
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune: ipersensibilità, orticaria, reazione anafilattica
	Non nota: necrolisi tossica epidermica*
Infezioni ed infestazioni	Comune: infezioni, sepsi
Esami diagnostici	Molto comune: peso diminuito, ipoalbuminemia, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, ipertrigliceridemia, fibrinogeno ematico diminuito, lipasi aumentata, amilasi aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, bilirubina ematica aumentata
	Comune: tempo di protrombina prolungato, rapporto internazionale normalizzato aumentato, ipokaliemia, colesterolo ematico aumentato, ipofibrinogenemia, gamma-glutamil transferasi aumentata
	Non nota: urea ematica aumentata, anticorpi anti-pegaspargasi, conta dei neutrofili diminuita, conta delle piastrine diminuita, iperammoniemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: appetito ridotto, iperglicemia
	Comune: iperlipidemia, ipercolesterolemia
	Non nota: chetoacidosi diabetica, ipoglicemia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune: dolore agli arti
Patologie del sistema nervoso	Comune: crisi convulsiva, neuropatia motoria periferica, sincope
	Raro: sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile
	Non nota: sonnolenza, tremore*
Disturbi psichiatrici	Non nota: stato confusionale
Patologie renali e urinarie	Non nota: insufficienza renale acuta*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune: ipossia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: eruzione cutanea
Patologie vascolari	Molto comune: embolia**
	Comuni: trombosi***
	Non nota: accidente cerebrovascolare, emorragia, trombosi del seno sagittale superiore

*Reazioni indesiderate osservate con altre asparaginasi nella classe **Casi di embolia polmonare, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto e tromboflebite superficiale sono stati osservati in DFCI 11-001 ***Legenda: trombosi del SNC Descrizione di alcune reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in associazione con la terapia con asparaginasi. Benché non siano state associate specificamente all’uso di pegaspargasi, possono verificarsi con l’uso di Oncaspar: Patologie del sistema emolinfopoietico Oncaspar può causare mielosoppressione da lieve a moderata coinvolgendo tutte e tre le linee cellulari ematiche. Circa la metà di tutte le emorragie e le trombosi gravi colpisce i vasi cerebrali e può comportare ictus, crisi convulsiva, cefalea o perdita di coscienza. Patologie del sistema nervoso Oncaspar può causare disfunzioni del sistema nervoso centrale che si manifestano con convulsioni e, meno frequentemente, stato confusionale e sonnolenza (lieve compromissione dello stato di coscienza). In rari casi può verificarsi la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). In casi molto rari è stato descritto un lieve tremore delle dita. Patologie gastrointestinali Circa la metà dei pazienti sviluppa reazioni gastrointestinali da lievi a moderate, come perdita di appetito, nausea, vomito, crampi addominali, diarrea e calo ponderale. È comune l’insorgenza della pancreatite acuta. Vi sono state segnalazioni isolate circa la formazione di pseudocisti (fino a quattro mesi dopo l’ultimo trattamento). La pancreatite emorragica o necrotizzante si verifica raramente. Con il trattamento con L-asparaginasi è stato descritto un caso di pancreatite con parotite acuta concomitante. In singoli casi, è stata segnalata pancreatite emorragica o necrotizzante con esito fatale. Durante e persino dopo la conclusione della terapia con Oncaspar si può verificare un innalzamento dell’amilasi sierica. Patologie renali e urinarie Durante il trattamento con regimi terapeutici contenenti L-asparaginasi, in rari casi può svilupparsi insufficienza renale acuta. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Possono manifestarsi reazioni allergiche cutanee. È stato descritto un caso di necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell) in associazione con L-asparaginasi. Patologie endocrine È comune il riscontro di alterazioni della funzione endocrina del pancreas che si esprimono principalmente sotto forma di metabolismo del glucosio anormale. Sono state descritte tanto la chetoacidosi diabetica quanto l’iperglicemia iperosmolare, che di solito rispondono alla somministrazione di insulina. Disturbi del metabolismo e della nutrizione È stata osservata un’alterazione dei livelli dei lipidi nel siero, e sono molto comuni le modificazioni dei valori dei lipidi nel siero, nella maggior parte dei casi senza sintomatologia clinica. Un incremento dell’urea sierica si verifica regolarmente, non è dose dipendente e quasi sempre costituisce un segno di squilibrio metabolico pre-renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dopo l’iniezione può verificarsi piressia, che di solito si risolve spontaneamente. Disturbi del sistema immunitario Sono stati rilevati anticorpi specifici nei confronti di pegaspargasi, in casi non comuni associati a reazioni da ipersensibilità. Sono stati segnalati anche anticorpi neutralizzanti che riducono l’efficacia clinica. Durante il trattamento con Oncaspar, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi potenzialmente fatale, angioedema, gonfiore del labbro, gonfiore degli occhi, eritema, pressione arteriosa ridotta, broncospasmo, dispnea, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Patologie epatobiliari È comune l’alterazione dei parametri epatici. Si osserva comunemente un incremento non dose dipendente delle transaminasi sieriche e della bilirubina sierica. Molto di frequente si osserva steatosi epatica. Vi sono state rare segnalazioni di colestasi, ittero, necrosi epatocellulare e insufficienza epatica con esito fatale. Il deterioramento della sintesi proteica può comportare una riduzione delle proteine sieriche. Durante il trattamento, nella maggior parte dei pazienti si osserva una riduzione non dose dipendente dell’albumina sierica. Il tipo di reazioni avverse di Oncaspar è simile a quello della L-asparaginasi nativa non pegilata (asparaginasi prodotta da E. coli). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.