AVVERTENZE Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di NuvaRing deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di NuvaRing debba essere interrotto. 1. Disturbi circolatori Rischio di tromboembolia venosa (TEV) • L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come NuvaRing può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a NuvaRing, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. • Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). • Si stima che su 10.000 donne che usano un COC a basso dosaggio che contiene levonorgestrel, circa 6 ^[1] svilupperanno una TEV in un anno. Sono stati riscontrati risultati non coerenti sul rischio di TEV associato a NuvaRing rispetto ai COC che contengono levonorgestrel (con stime del rischio relativo comprese tra nessun aumento, RR = 0,96 e un aumento di quasi due volte, RR = 1,90). Questi valori corrispondono all’incirca a 6-12 TEV all’anno per 10.000 donne che usano NuvaRing.^[1] Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso. • In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo post-parto. • La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi.• Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). NuvaRing è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo.
Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata > 4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio	Se NuvaRing non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

• Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. • Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: - gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; - dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; - maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: - comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; - tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; - dolore acuto al torace; - stordimento grave o capogiri; - battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). NuvaRing è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere: - intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; - improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; - improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; - improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; - improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; - perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: - dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;- fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; - sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; - sudorazione, nausea, vomito o capogiri; - estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; - battiti cardiaci accelerati o irregolari. In caso di TEV o TEA sospetta o confermata, il COC deve essere sospeso. Deve essere iniziata un’adeguata contraccezione a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici). 2. Tumori • Studi epidemiologici indicano che l’uso prolungato di contraccettivi orali costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma della cervice nelle donne affette da papilloma virus umano (HPV). Tuttavia, continua ad esservi incertezza su quanto questo risultato sia influenzato da fattori confondenti (ad es. differenze nel numero dei partner sessuali o uso di barriere contraccettive). Non sono disponibili dati epidemiologici sul rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di NuvaRing (vedere “Esami/Visite mediche”). • Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente COC hanno un rischio relativo (RR=1,24) lievemente aumentato di avere diagnosticato un carcinoma della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento. Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il carcinoma mammario è evento raro, il numero di casi in più di carcinoma mammario diagnosticato nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un COC è basso rispetto al rischio globale di carcinoma mammario. Il carcinoma mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivo orale tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo orale. Quanto osservato sul rischio aumentato può essere dovuto ad una precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che assumono COC, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. • Nelle donne che assumono COC sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita. Pertanto, se una donna che usa NuvaRing dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico. 3. Aumenti dell’ALT • Durante gli studi clinici in pazienti trattati per le infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati aumenti delle transaminasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) in maniera significativa più frequentemente nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). 4. Altre condizioni • Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano contraccettivi ormonali. • Benché in molte donne che assumono contraccettivi ormonali siano stati riportati lievi innalzamenti della pressione sanguigna, aumenti clinicamente rilevanti sono eventi rari. Non è stata stabilita una chiara correlazione tra l’impiego di contraccettivi ormonali ed ipertensione clinica. Tuttavia, se durante l’uso di NuvaRing dovesse verificarsi una prolungata ipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve sospendere l’uso dell’anello e trattare l’ipertensione. Se appropriato, l’uso di NuvaRing può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antipertensiva, siano stati ottenuti valori normali di pressione sanguigna. • Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di contraccettivi ormonali è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate, ma l’evidenza di una associazione con l’impiego dei contraccettivi ormonali non è nota: ittero e/o prurito da colestasi; formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi, angioedema (ereditario). • Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso di NuvaRing finché i parametri della funzionalità epatica non sono tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi, già manifestatisi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali, richiede l’interruzione dell’uso dell’anello. • Benché gli estrogeni ed i progestinici possono influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi ormonali. Tuttavia durante l’uso di NuvaRing, le pazienti diabetiche debbono essere attentamente seguite specialmente nel primo mese di utilizzo. • È stato riportato, con l’impiego di contraccettivi ormonali, il verificarsi di una nuova insorgenza o di un peggioramento del morbo di Crohn e della colite ulcerosa, ma l’evidenza di una associazione con l’impiego dei contraccettivi ormonali non è nota. • Può comparire occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico. Durante l’uso di NuvaRing, le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette. • Se una donna soffre di una qualsiasi delle seguenti condizioni, può non essere in grado di inserire correttamente NuvaRing o può perdere l’anello: prolasso della cervice uterina, cistocele e/o rettocele, stitichezza grave o cronica. Molto raramente sono stati segnalati casi in cui NuvaRing è stato inavvertitamente inserito nell’uretra, finendo verosimilmente nella vescica. Pertanto, se si presentassero i sintomi di una cistite, nella diagnosi differenziale occorre considerare il posizionamento non corretto. • Occasionalmente possono verificarsi casi di vaginite durante l’uso di NuvaRing. Non vi sono indicazioni che l’efficacia di NuvaRing possa essere influenzata dal trattamento per la vaginite o che l’uso di NuvaRing possa influenzare il trattamento per la vaginite (vedere paragrafo 4.5). • Molto raramente è stato riportato che l’anello ha aderito al tessuto vaginale, richiedendone la rimozione da parte di personale sanitario addetto. In alcuni casi, quando il tessuto è cresciuto al di sopra dell’anello, la rimozione è stata ottenuta tagliando l’anello senza incidere il tessuto vaginale sovrastante. • L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento. ESAMI/VISITE MEDICHE Prima di iniziare o riprendere l’uso di NuvaRing si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a NuvaRing rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. RIDUZIONE DELL’EFFICACIA L’efficacia di NuvaRing può essere ridotta in caso di non aderenza alle informazioni fornite (paragrafo 4.2) o quando vengono usati contemporaneamente medicinali che diminuiscono la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo e/o etonogestrel (paragrafo 4.5). DIMINUZIONE DEL CONTROLLO DEL CICLO Durante l’uso di NuvaRing possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o emorragia da rottura). Se le emorragie irregolari si manifestano dopo cicli precedentemente regolari mentre NuvaRing viene usato seguendo la posologia raccomandata, si deve prendere in considerazione una causa non ormonale e, per escludere tumori maligni o una gravidanza, debbono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento. In alcune donne può non presentarsi emorragia da sospensione durante l’intervallo libero da anello. Se NuvaRing è stato usato secondo le istruzioni descritte al paragrafo 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se precedentemente alla prima mancata emorragia da sospensione NuvaRing non è stato usato correttamente o se le emorragie da sospensione mancanti sono due, si deve escludere una gravidanza prima di continuare ad utilizzare NuvaRing. ESPOSIZIONE DELL’UOMO ALL’ETINILESTRADIOLO ED ALL’ETONOGESTREL Non sono stati esaminati il grado ed il possibile ruolo farmacologico dell’esposizione all’etinilestradiolo ed all’etonogestrel del partner sessuale maschile attraverso l’assorbimento dal pene. ROTTURA DELL’ANELLO È stato segnalato che in occasioni molto rare l’anello di NuvaRing si sia aperto durante l’uso (vedere paragrafo 4.5). Si deve consigliare alla donna di rimuovere l’anello rotto e reinserire appena possibile un nuovo anello, e di usare in aggiunta un metodo di barriera, come un preservativo maschile, per i successivi 7 giorni. Deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza e la donna deve contattare il medico. ESPULSIONE È stato riportato che NuvaRing può essere espulso, per esempio se l’anello non è stato inserito in modo appropriato, durante la rimozione di un tampone assorbente, durante il rapporto sessuale o in caso di stipsi grave o cronica. Una espulsione prolungata può portare ad insuccesso dell’efficacia contraccettiva e/o emorragia da rottura. Pertanto, per assicurare l’efficacia, si deve consigliare alla donna di verificare regolarmente la presenza di NuvaRing (per esempio, prima e dopo un rapporto sessuale). Se NuvaRing è accidentalmente espulso e lasciato fuori dalla vagina per meno di 3 ore, l’efficacia contraccettiva non è ridotta. La donna deve lavare l’anello con acqua fredda o tiepida (non calda) e reinserirlo appena possibile, ma al più tardi entro 3 ore. Se NuvaRing è rimasto fuori dalla vagina, o si sospetta sia rimasto fuori dalla vagina per più di 3 ore, l’efficacia contraccettiva può essere ridotta. In quel caso, devono essere seguiti i suggerimenti forniti nel paragrafo 4.2 “Cosa fare se l’anello viene temporaneamente espulso dalla vagina”.