Le reazioni avverse, di tutti i gradi, correlate al trattamento, sono qui riportate per classi di organi, frequenza e gravità secondo il sistema MedDRA. La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza: molto comune(≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100)	molto raro (< 1/10000)
Patologie vascolari			Tromboembolismo venoso
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Reazioni allergiche cutanee
Patologie gastrointestinali			Disordini gastrointestinali
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Alterazioni delle mestruazioni, amenorrea, Perdite di sangue intermestruale
Patologie neurologiche	Mal di testa

Descrizione di alcune reazioni avverse osservate nel contesto di una TOS Rischio di cancro al seno • Nelle donne che assumono una terapia combinata estroprogenistica per più di 5 anni è stato segnalato un raddoppiamento del rischio di avere una diagnosi di cancro al seno.• Qualsiasi rischio aumentato nelle pazienti trattate con una terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti che fanno uso di associazioni estroprogestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • Di seguito sono presentati i risultati del più grande studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del più grande studio epidemiologico (MWS). Studio MWS (Million Women study) - Rischio supplementare stimato di cancro al seno dopo 5 anni d’uso

Fascia di età (anni)	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti mai sottoposte a TOS nell’arco di un periodo di 5 anni*	Rapporto di rischio & (IC al 95%)#	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%)
TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1.2	1-2 (0-3)
Terapia combinata estroprogestinica
50-65	9-12	1.7	6 (5-7)
#* Ricavati da tassi base di incidenza in paesi sviluppati. #Rapporto di rischio generale. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenta con il protrarsi dell’uso della terapia. Nota: poiché l’incidenza di fondo del cancro al seno è diversa nei vari paesi dell’UE, il numero di casi supplementari di cancro al seno cambierà proporzionalmente.

*Presi da tassi di incidenza basale in Paesi sviluppati Studi WHI statunitensi - rischio supplementare di cancro al seno dopo 5 anni d’uso

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio & (IC al 95%)#	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%)
CEE a base di soli estrogeni
50-79	21	0.8 (0.7 - 1.0)	-4 (-6 - 0)
CEE+MPA estrogeni e progestinici
50-79	17	1.2 (1.0 - 1.5)	+4 (0 - 9)

*Studio WHI nelle donne senza utero, che non ha dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno ++Quando l’analisi è stata ristretta alle donne che non hanno usato la TOS prima dello studio, non è stato evidenziato alcun rischio aumentato durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è stato maggiore rispetto alle donne che non avevano fatto uso di una TOS. Rischio di cancro endometriale Donne in postmenopausa con utero Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi ogni 1.000 donne con utero che non usano una TOS. Nelle donne con utero, l’uso di una TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, in caso di terapia a base di soli estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici è andato da 5 a 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1.000 donne tra 50 e 65 anni di età. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo rischio aumentato. Nella sperimentazione Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1,0 (0,8-1,2)). Cancro ovarico L’uso a lungo termine della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estroprogestinica è stato associato a un rischio lievemente aumentato di cancro ovarico. Nella sperimentazione Million Women Study, 5 anni di TOS hanno avuto come esito 1 caso supplementare ogni 2.500 pazienti. Rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio relativo aumentato da 1,3 a 3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), vale a dire una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di un simile evento è più probabile nel primo anno di uso di TOS (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI sono presentati di seguito:

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio & (IC al 95%)#	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS
Terapia orale a base di soli estrogeni
50-59	7	1.2 (0.6 - 2.4)	1 (-3 - 10)
Terapia orale a base di estrogeni e progestinici
50-59	4	2.3 (1.2 - 4.3)	5 (1 - 13)

*Studio in donne senza utero Rischio di malattia coronarica • Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle pazienti di età superiore ai 60 anni trattate con una TOS combinata estroprogestinica (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico • L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato a un aumento di 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l’uso della TOS. • Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso, ma poiché il rischio al basale è fortemente dipendente dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che assumono una TOS aumenta con l’età; vedere paragrafo 4.4. Studi WHI combinati - Rischio supplementare di ictus ischemico* in caso d’uso per 5 anni

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio & (IC al 95%)#	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni
50-59	8	1.3 (1.1 - 1.6)	3 (1 - 5)

* Non ci sono state differenze tra ictus ischemico ed emorragico Sono state segnalate altre reazioni avverse associate al trattamento estro progestinico (ADR comuni a tutti i prodotti appartenenti alla classe delle TOS: • colecistopatia; • patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; • probabile demenza al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.