Il trattamento con trametinib deve essere iniziato e supervisionato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali. Prima di iniziare la terapia con trametinib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato. Posologia La dose raccomandata di trametinib, usato sia in monoterapia che in associazione con dabrafenib, è di 2 mg una volta al giorno. La dose raccomandata di dabrafenib, quando utilizzato in associazione con trametinib, è 150 mg due volte al giorno. Durata del trattamento Si raccomanda che i pazienti continuino il trattamento con trametinib fino a quando non ne traggano più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 2). Nel setting adiuvante del melanoma, i pazienti devono essere trattati per un periodo di 12 mesi a meno che non si verifichi una recidiva della malattia o una tossicità inaccettabile. Dimenticanza di dosi Se una dose di trametinib viene dimenticata, deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla dose successiva prevista. Se una dose di dabrafenib viene dimenticata, quando trametinib viene somministrato in associazione a dabrafenib, la dose di dabrafenib deve essere assunta solo se mancano più di 6 ore alla dose successiva prevista. Modifica della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l’interruzione del trattamento o la sospensione del trattamento (vedere Tabelle 1 e 2). Non sono raccomandate modifiche della dose per le reazioni avverse di carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) o nuovo melanoma primitivo (vedere RCP di dabrafenib per ulteriori dettagli).Tabella 1 Livelli di riduzione di dose raccomandati

Livello della dose	Dose di trametinib Uso in monoterapia o in associazione con dabrafenib	Dose di dabrafenib* Solo quando usato in associazione con trametinib
Dose di inizio	2 mg una volta al giorno	150 mg due volte al giorno
Prima riduzione della dose	1,5 mg una volta al giorno	100 mg due volte al giorno
Seconda riduzione della dose	1 mg una volta al giorno	75 mg due volte al giorno
Terza riduzione della dose (solo in associazione)	1 mg una volta al giorno	50 mg due volte al giorno
Non è raccomandato un aggiustamento della dose di trametinib al di sotto di 1 mg una volta al giorno, se usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di dabrafenib al di sotto di 50 mg due volte al giorno, se usato in associazione con trametinib.
*si prega far riferimento al RCP di dabrafenib per la posologia ed il modo di somministrazione, per le istruzioni di dosaggio per il trattamento con dabrafenib in monoterapia.

Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi Evento Avverso (AE)

Grado (CTC-AE)*	Modifiche della dose raccomandata di trametinib Usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib
Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile)	Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato.
Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3	Interrompere la terapia fino a tossicità di Grado da 0 a1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
Grado 4	Interrompere la terapia permanentemente, o interrompere la terapia fino al Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
* L’intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo i Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTC-AE) v4.0

Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di trametinib non deve superare i 2 mg una volta al giorno. Se si manifesta tossicità correlata al trattamento quando trametinib viene usato in associazione con dabrafenib, entrambi i trattamenti devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti o sospesi. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche della dose per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate per piressia, uveite, neoplasie non cutanee positive per mutazione RAS (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco retinico dell’epitelio pigmentato (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate al trametinib). Eccezioni alle modifiche della dose (quando è stata ridotta la dose di solo una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse Piressia Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib e la temperatura del paziente è ≥ 38,5^oC consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di dabrafenib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib. Uveite Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4). Neoplasie non cutanee positive per mutazione RAS Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia non-cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction - LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra Trametinib deve essere interrotto nei pazienti che hanno una diminuzione assoluta, asintomatica >10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib. Se la LVEF recupera, il trattamento con trametinib può essere ripreso, ma la dose deve essere ridotta di un livello di dose con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Trametinib deve essere sospeso definitivamente in pazienti con disfunzione cardiaca ventricolare sinistra di Grado 3 o 4 o riduzione clinicamente significativa della LVEF che non si risolve entro 4 settimane (vedere paragrafo 4.4). Occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion - RVO) e Distacco dell’epitelio pigmentato retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment - RPED) Si raccomanda un rapido controllo oftalmologico qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali diminuita visione centrale, visione offuscata, perdita della vista in qualsiasi momento durante il trattamento con trametinib. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib, somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib, deve essere sospeso definitivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib. Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose di trametinib nella seguente Tabella 3 (vedere paragrafo 4.4). Tabella 3 Modifiche della dose raccomandate di trametinib per RPED

RPED di Grado 1	Continuare il trattamento con un esame della retina mensile fino alla risoluzione. Se il RPED peggiora, seguire le istruzioni qui di seguito e sospendere trametinib fino a 3 settimane.
RPED di Grado 2-3	Sospendere trametinib fino a 3 settimane.
RPED di Grado 2-3 che migliora al Grado 0-1 entro 3 settimane	Riprendere trametinib ad una dose più bassa (ridotta di 0,5 mg) o sospendere trametinib nei pazienti in trattamento con trametinib 1 mg al giorno.
RPED di Grado 2-3 che non migliora almeno al Grado 1 entro 3 settimane	Sospendere definitivamente trametinib.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease - ILD)/Polmonite Sospendere trametinib nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Sospendere definitivamente trametinib nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib per casi di malattia interstiziale polmonare (ILD) o polmonite. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati con trametinib nei pazienti con compromissione renale severa; pertanto la necessità potenziale di un aggiustamento della dose iniziale non può essere determinata. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati clinici nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa; pertanto, la necessità potenziale di un aggiustamento della dose iniziale non può essere determinata. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Pazienti non-caucasici La sicurezza e l’efficacia di trametinib nei pazienti non-caucasici non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età >65 anni. Aggiustamenti più frequenti della dose (vedere Tabelle 1 e 2 sopra) possono essere richiesti nei pazienti di età >65 anni (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di trametinib nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Studi negli animali giovani hanno mostrato eventi avversi di trametinib che non sono stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione Trametinib deve essere assunto per via orale con un bicchiere pieno d’acqua. Le compresse di trametinib non devono essere masticate o schiacciate. Trametinib deve essere preso senza cibo, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Si raccomanda di assumere la dose di trametinib alla stessa ora ogni giorno. Quando trametinib e dabrafenib sono assunti in associazione, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno o con la dose del mattino o della sera di dabrafenib. Se un paziente vomita dopo l’assunzione di trametinib, il paziente non deve riprendere la dose ma deve prendere la dose successiva prevista. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib per informazioni sul modo di somministrazione quando assunto con trametinib.