Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di trametinib in monoterapia è stata valutata nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, di 329 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con trametinib 2 mg una volta al giorno. Di questi pazienti, 211 sono stati trattati con trametinib per il melanoma con mutazione BRAF V600 nello studio di fase III randomizzato in aperto MEK 114267 (METRIC) (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥20%) per trametinib sono state rash, diarrea, affaticamento, edema periferico, nausea e dermatite acneiforme. La sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib è stata valutata nella popolazione complessiva ovvero 1076 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (trattamento adiuvante) e NSCLC in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno. Di questi pazienti, 559 sono stati trattati con l’associazione per il melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 in due studi randomizzati di fase III, MEK115306 (COMBI-d) e MEK116513 (COMBI-v), 435 sono stati trattati con l’associazione nel trattamento adiuvante del melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa in uno studio randomizzato di fase III BRF115532 (COMBI-AD) e 82 sono stati trattati con l’associazione per il NSCLC positivo alla mutazione BRAF V600 in uno studio multicoorte, non-randomizzato di fase II BRF113928 (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥20%) per trametinib in associazione con dabrafenib sono state piressia, affaticamento, nausea, brividi, cefalea, diarrea, vomito, artralgia e rash cutaneo. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza:

Molto comune	≥ 1/10
Comune	da ≥ 1/100 a <1/10
Non comune	da ≥ 1/1.000 a <1/100
Raro	da ≥ 1/10.000 a <1/1.000
Non nota	(non può essere stimata dai dati disponibili)

Le categorie sono state assegnate sulla base delle frequenze assolute dai dati provenienti dagli studi clinici. All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Reazioni avverse riportate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di trametinib in monoterapia (n = 329)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Comune	Follicolite, Paronichia, Cellulite, Rash pustolare
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilitàa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Disidratazione
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata
		Edema periorbitale
		Compromissione della vista
	Non comune	Corioretinopatia
		Papilledema
		Distacco della retina
		Occlusione venosa retinica
Patologie cardiache	Comune	Disfunzione ventricolare sinistra
		Riduzione della frazione di eiezione
		Bradicardia
	Non comune	Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione
		Emorragiab
	Comune	Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse
		Dispnea
	Comune	Polmonite
	Non comune	Malattia interstiziale polmonare
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
		Nausea
		Vomito
		Stipsi
		Dolore addominale
		Bocca secca
	Comune	Stomatite
	Non comune	Perforazione gastrointestinale
		Colite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Rash
		Dermatite acneiforme
		Cute secca
		Prurito
		Alopecia
	Comune	Eritema
		Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare
		Fissurazioni della cute
		Pelle screpolata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Rabdomiolisi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento
		Edema periferico
		Piressia
	Comune	Edema facciale
		Infiammazione delle mucose
		Astenia
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento dell’aspartato aminotransferasi
	Comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi
		Aumento della fosfatasi alcalina ematica
		Aumento della creatina fosfochinasi ematica
a Può presentarsi con sintomi come febbre, rash, aumento dei valori delle transaminasi epatiche, e disturbi visivi. b Gli eventi includono ma non sono limitati a: epistassi, ematochezia, sanguinamento gengivale, ematuria, emorragia rettale, emorroidale, gastrica, vaginale, congiuntivale, intracranica e post intervento.

Tabella 5 Reazioni avverse riportate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib negli studi MEK115306, MEK116513^a, BRF113928 e BRF115532 (n=1076)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Nasofaringite
	Comune	Infezione del tratto urinario
		Cellulite
		Follicolite
		Paronichia
		Eruzione pustolare
Tumori benigni, maligni e non specificati cisti e polipi compresi)	Comune	Carcinoma cutaneo a cellule squamoseb
		Papillomac
		Keratosi seborroica
	Non comune	Nuovo melanoma primitivod
		Acrochordon (fibromi penduli)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Neutropenia
		Anemia
		Trombocitopenia
		Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilitàe
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
	Comune	Disidratazione
		Iponatremia
		Ipofosfatemia
		Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
		Capogiri
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata
		Compromissione della vista
		Uveite
	Non comune	Corioretinopatia
		Distacco della retina
		Edema periorbitale
Patologie cardiache	Comune	Riduzione della frazione di eiezione
	Non comune	Bradicardia
	Non noto	Miocardite
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione
		Emorragiaf
	Comune	Ipotensione
		Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse
	Comune	Dispnea
	Non comune	Polmonite
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Dolore addominaleg
		Stipsi
		Diarrea
		Nausea
		Vomito
	Comune	Bocca secca
		Stomatite
	Non comune	Pancreatite
		Colite
	Raro	Perforazione gastrointestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Cute secca
		Prurito
		Rash
		Eritemah
	Comune	Dermatite acneiforme
		Cheratosi attinica
		Sudorazioni notturne
		Ipercheratosi
		Alopecia
		Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare
		Lesioni della cute
		Iperidrosi
		Pannicolite
		Fissurazioni della cute
		Reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia
		Mialgia
		Dolore alle estremità
		Spasmi muscolarii
Patologie renali e urinarie	Non comune	Insufficienza renale
		Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento
		Brividi
		Astenia
		Edema periferico
		Piressia
		Malattia simil-influenzale
	Comune	Infiammazione delle mucose
		Edema facciale
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi
		Aumento dell’aspartato aminotransferasi
	Comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica
		Aumento della gamma glutamiltransferasi
		Aumento della creatinfosfochinasi ematica

^a Il profilo di sicurezza di MEK116513 è generalmente simile a quello di MEK115306 con le eccezioni di seguito elencate: 1) Le seguenti reazioni avverse hanno una categoria di frequenza superiore rispetto a MEK115306: spasmo muscolare (molto comune); insufficienza renale e linfedema (comune); insufficienza renale acuta (non comune); 2) Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in MEK116513 ma non in MEK115306: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, malattia polmonare interstiziale (non comune). 3) La seguente reazione avversa si è verificata in MEK116513 e BRF115532 ma non in MEK115306 e BRF113928: rabdomiolisi (non comune) ^b Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cu SCC): SCC, SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma ^c Papilloma, papilloma cutaneo ^d Melanoma maligno, melanoma maligno metastatico e melanoma superficiale diffuso in stadio III ^eInclude ipersensibilità al medicinale ^fSanguinamento da vari siti, tra cui emorragie intracraniche e sanguinamenti fatali ^gDolore all’addome superiore e inferiore ^hEritema, eritema generalizzato ⁱSpasmi muscolari, rigidità muscolo scheletrica Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Nuove neoplasie Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib. Emorragia Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali si sono verificati in pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib. La maggior parte degli episodi di sanguinamento sono stati lievi. Emorragie intracraniche fatali si sono verificate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza per trametinib in associazione con dabrafenib in <1% (8/1076) dei pazienti. Il tempo mediano alla comparsa del primo episodio di eventi emorragici per l’associazione di trametinib e dabrafenib è stato di 94 giorni negli studi di fase III sul melanoma e 75 giorni nello studio NSCLC per i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia antitumorale. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragie, trattare come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4). Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra Trametinib è stato riportato ridurre la LVEF quando utilizzato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Negli studi clinici, il tempo mediano della prima occorrenza di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione del LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib, è stata riportata riduzione della LVEF nel 6% (65/1076) dei pazienti, nella maggior parte dei casi asintomatica e reversibile. Pazienti con LVEF inferiore al limite inferiore della norma istituzionale non sono stati inclusi negli studi clinici con trametinib. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Piressia Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib è stata riportata piressia; tuttavia, l’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia di associazione. Si prega di fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.8 del RCP di dabrafenib. Eventi epatici Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib sono stati riportati eventi avversi epatici. Tra gli eventi avversi epatici, i più comuni sono stati l’aumento di ALT e AST e la maggior parte dei casi erano di Grado 1 o 2. Per trametinib in monoterapia, oltre il 90% di questi eventi epatici si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Eventi epatici sono stati rilevati in studi clinici con il monitoraggio ogni quattro settimane. Si raccomanda che nei pazienti in trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib la funzionalità epatica venga monitorata ogni quattro settimane per 6 mesi. Il monitoraggio epatico può essere continuato successivamente come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4). Ipertensione Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4). Malattia interstiziale polmonare (ILD)/Polmonite Pazienti trattati con trametinib o in associazione con dabrafenib possono sviluppare ILD o polmonite. Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, inclusi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Per i pazienti ai quali è stata diagnosticata ILD o polmonite, correlate al trattamento, trametinib deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione della vista Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, sono stati osservati con trametinib. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva ed altri disturbi della vista sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Rash È stato osservato rash in circa il 60% dei pazienti quando trametinib è stato somministrato in monoterapia ed in circa il 24% dei pazienti negli studi clinici di trametinib e dabrafenib in associazione nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza. La maggior parte di questi casi è stato di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna interruzione o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Rabdomiolisi Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib da solo o in associazione con dabrafenib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono ricevere un’appropriata valutazione clinica e un trattamento come indicato (vedere paragrafo 4.4). Pancreatite È stata riportata pancreatite con dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib. Insufficienza renale È stata riportata insufficienza renale con dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib. Popolazioni speciali Anziani Nello studio di fase III con trametinib nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico (n = 211), 49 pazienti (23%) avevano un’età ≥65 anni, e 9 pazienti (4%) avevano un’età ≥75 anni. La percentuale di soggetti che sono andati incontro ad eventi avversi (Adverse Events - AE) e ad eventi avversi gravi (Serious Adverse Events - SAE) è risultata simile nei soggetti di età <65 anni e in quelli di età ≥65 anni. I pazienti di età ≥65 anni hanno avuto maggiore probabilità di andare incontro ad AE che hanno portato alla sospensione definitiva del medicinale, alla riduzione della dose e all’interruzione della dose rispetto a quelli di età <65 anni. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib (n = 1076), 265 pazienti (25%) erano di età ≥65 anni; 62 pazienti (6%) erano di età ≥75 anni. La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi è risultata simile nei soggetti di età <65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni in tutti gli studi. I pazienti di età ≥65 anni hanno avuto maggiore probabilità di manifestare eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato alla sospensione permanente del medicinale, alla riduzione della dose e all’interruzione del trattamento rispetto a quelli di età <65 anni.Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).