I dati di sicurezza sono basati sulla letteratura (soprattutto studi retrospettivi). Più dell’80% di pazienti curati con il mitotano hanno mostrato almeno un tipo di effetti indesiderati. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per frequenza e in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite in base alla convenzione seguente: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse identificate dai dati in letteratura

		Reazione avversa
Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non nota
Esami diagnostici	Enzimi epatici elevati Colesterolemia aumentata Trigliceridemia aumentata		Uricemia diminuita Ridotto l’androstenedione nel sangue (nelle donne) Ridotto il testosterone nel sangue (nelle donne) Aumento della globulina legante gli ormoni sessuali Ridotto il testosterone libero nel sangue (negli uomini)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia Tempo di sanguinamento prolungato	Anemia Trombocitopenia
Patologie del sistema nervoso	Atassia Parestesia Vertigine Sonnolenza	Alterazione dello stato mentale Polineuropatia Disturbo del movimento Capogiro Cefalea	Disturbi dell’equilibrio
Patologie dell’occhio			Maculopatia Tossicità retinica Diplopia Opacità del cristallino Disturbo visivo Visione offuscata
Patologie gastrointestinali	Mucosite Vomito Diarrea Nausea Fastidio epigastrico		Ipersecrezione salivare Disgeusia Dispepsia
Patologie renali e urinarie			Cistite emorragica Ematuria Proteinuria
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash cutaneo
Patologie del sistema muscoscheletrico e del tessuto connettivo	Miastenia
Patologie endocrine	Insufficienza surrenalica		Alterazione della funzionalità tiroidea
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia Ipercolesterolemia Ipertrigliceridemia		Ipouricemia
Infezioni ed infestazioni			Micosi opportunistica
Patologie vascolari			Ipertensione Ipotensione ortostatica Vampate
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia		Iperpiressia Dolori generalizzati
Patologie epatobiliari		Epatite autoimmune	Danno epatico (epatocellulare/colestatico/ misto)
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella	Ginecomastia		Macrocisti ovariche
Disturbi psichiatrici	Confusione

Descrizione di alcune reazioni avverse. I disturbi gastrointestinali sono quelli riportati più di frequente (dal 10 al 100% dei pazienti) e sono reversibili quando la dose viene ridotta. Alcuni di questi effetti (anoressia) possono costituire il segno caratteristico di un’iniziale alterazione del sistema nervoso centrale. Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso si verificano in circa il 40% dei pazienti. Altri effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale sono stati riportati nella letteratura, quali difetti di memoria, aggressività, sindrome vestibolare centrale, disartria o morbo di Parkinson. Effetti indesiderati gravi sembrano legati all’esposizione cumulativa al mitotano e si verificano con maggior probabilità quando i livelli plasmatici di mitotano sono di 20 mg/l o superiori. A dosi elevate e dopo un uso prolungato, si può verificare un’alterazione della funzionalità cerebrale. Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso sono reversibili dopo la sospensione del trattamento con il mitotano e la diminuzione dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 4.4). I rash cutanei, che sono stati riportati nel 5-25% dei pazienti, non sembrano legati alle dosi. La leucopenia è stata riportata nell’8-12% di pazienti. Un tempo prolungato di sanguinamento è frequente (nel 90%): anche se il meccanismo esatto di questo effetto non è noto e la sua relazione con il mitotano o con la malattia originale è incerto, se ne deve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico. Comunemente, l’attività degli enzimi epatici (gamma-GT, aminotransferasi, fosfatasi alcalina) è aumentata. L’epatite autoimmune è stata osservata nel 7% di pazienti senza altre informazioni sul suo meccanismo. I livelli degli enzimi epatici si normalizzano quando la dose di mitotano viene diminuita. È stato registrato un caso di epatite colestatica. Non è quindi da escludere la possibilità di danni epatici indotti dal mitotano. Donne in premenopausa. Sono state descritte macrocisti ovariche non maligne (con sintomi quali dolore pelvico e sanguinamento). Pazienti pediatrici. Durante il trattamento con il mitotano si può osservare un ritardo neuro-psicologico. In questi casi, si deve analizzare la funzionalità tiroidea per identificare un’eventuale alterazione della funzionalità tiroidea legata al trattamento con il mitotano. Si possono anche osservare ipotiroidismo e ritardo della crescita. È stato osservato un caso di encefalopatia in un paziente pediatrico cinque mesi dopo l’inizio del trattamento; questo caso è stato considerato correlato a un aumento del livello plasmatico del mitotano, pari a 34,5 mg/l. Dopo sei mesi i livelli plasmatici di mitotano non erano rilevabili e il paziente ha mostrato recupero clinico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.