Il trattamento con Kyprolis deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico con esperienza nell’uso di agenti chemioterapici. Posologia La dose viene calcolata utilizzando il valore relativo alla superficie corporea (BSA) del paziente al basale. I pazienti con una BSA superiore a 2,2 m² devono ricevere una dose calcolata sulla base di una BSA di 2,2 m². Non sono necessari aggiustamenti della dose per variazioni ponderali inferiori o pari al 20%. Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone Quando associato con lenalidomide e desametasone, Kyprolis è somministrato per via endovenosa con un’infusione della durata di 10 minuti, per due giorni consecutivi, ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguite da un periodo di riposo di 12 giorni (giorni da 17 a 28) come mostrato in tabella 1. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento. La somministrazione di Kyprolis prevede una dose iniziale di 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose deve essere incrementata al giorno 8 del ciclo 1 a 27 mg/m² (dose massima 60 mg). A partire dal ciclo 13 in poi, la somministrazione di Kyprolis nei giorni 8 e 9 di ogni ciclo successivo è sospesa. Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità non tollerabile. Il trattamento con Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone per più di 18 cicli si deve basare sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale poiché i dati di tollerabilità e tossicità di carfilzomib oltre i 18 cicli sono limitati (vedere paragrafo 5.1). In associazione con Kyprolis, vengono somministrati lenalidomide alla dose di 25 mg per via orale nei giorni 1-21 e desametasone alla dose di 40 mg per via orale o per via endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Un’appropriata riduzione della dose iniziale di lenalidomide deve essere considerata in base alle raccomandazioni riportate nella versione attuale del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide, per esempio per i pazienti con compromissione renale al basale. Il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis. Tabella 1. Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone^a

	Ciclo 1
	Settimana 1			Settimana 2			Settimana 3			Settimana 4
	Giorno 1	Giorno 2	Giorni 3-7	Giorno 8	Giorno 9	Giorni 10-14	Giorno 15	Giorno 16	Giorni 17-21	Giorno 22	Giorni 23-28
Kyprolis (mg/m²)	20	20	-	27	27	-	27	27	-	-	-
Desametasone (mg)	40	-	-	40	-	-	40	-	-	40	-
Lenalidomide	25 mg al giorno									-	-
	Cicli 2-12
	Settimana 1			Settimana 2			Settimana 3			Settimana 4
	Giorno 1	Giorno 2	Giorni 3-7	Giorno 8	Giorno 9	Giorni 10-14	Giorno 15	Giorno 16	Giorni 17-21	Giorno 22	Giorni 23-28
Kyprolis (mg/m²)	27	27	-	27	27	-	27	27	-	-	-
Desametasone (mg)	40	-	-	40	-	-	40	-	-	40	-
Lenalidomide	25 mg al giorno									-	-
	Cicli 13 e successivi
	Settimana 1			Settimana 2			Settimana 3			Settimana 4
	Giorno 1	Giorno 2	Giorni 3-7	Giorno 8	Giorno 9	Giorni 10-14	Giorno 15	Giorno 16	Giorni 17-21	Giorno 22	Giorni 23-28
Kyprolis (mg/m²)	27	27	-	-	-	-	27	27	-	-	-
Desametasone (mg)	40	-	-	40	-	-	40	-	-	40	-
Lenalidomide	25 mg al giorno									-	-

^a Il tempo di infusione è di 10 minuti e rimane costante per tutto il regime di trattamento Kyprolis in associazione con desametasone Quando associato con desametasone, Kyprolis è somministrato per via endovenosa con un’infusione della durata di 30 minuti, per due giorni consecutivi, ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguite da un periodo di riposo di 12 giorni (giorni da 17 a 28) come mostrato in tabella 2. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento. La somministrazione di Kyprolis prevede una dose iniziale di 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose deve essere incrementata al giorno 8 del ciclo 1 a 56 mg/m² (dose massima 123 mg). Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità non tollerabile. Quando Kyprolis viene associato con solo desametasone, il desametasone è somministrato alla dose di 20 mg per via orale o per via endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 di ciascun ciclo di 28 giorni. Il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis. Tabella 2. Kyprolis in associazione con solo desametasone^a

	Ciclo 1
	Settimana 1			Settimana 2			Settimana 3			Settimana 4
	Giorno 1	Giorno 2	Giorni 3-7	Giorno 8	Giorno 9	Giorni 10-14	Giorno 15	Giorno 16	Giorni 17-21	Giorno 22	Giorno 23	Giorni 24-28
Kyprolis (mg/m²)	20	20	-	56	56	-	56	56	-	-	-	-
Desametasone (mg)	20	20	-	20	20	-	20	20	-	20	20	-
	Ciclo 2 e tutti i cicli successivi
	Settimana 1			Settimana 2			Settimana 3			Settimana 4
	Giorno 1	Giorno 2	Giorni 3-7	Giorno 8	Giorno 9	Giorni 10-14	Giorno 15	Giorno 16	Giorni 17-21	Giorno 22	Giorno 23	Giorni 24-28
Kyprolis (mg/m²)	56	56	-	56	56	-	56	56	-	-	-	-
Desametasone (mg)	20	20	-	20	20	-	20	20	-	20	20	-

^a Il tempo di infusione è di 30 minuti e rimane costante per tutto il regime di trattamento Co-somministrazione con altri medicinali Per i pazienti in trattamento con Kyprolis si deve considerare la profilassi antivirale per ridurre il rischio di riattivazione dell’herpes zoster (vedere paragrafo 4.8). La tromboprofilassi è raccomandata in pazienti in trattamento con Kyprolis in associazione con desametasone o con lenalidomide e desametasone e deve essere basata su una valutazione dei rischi potenziali e del quadro clinico del paziente. Per qualsiasi altro medicinale di cui dovesse rendersi necessaria la co-somministrazione, ad esempio per la profilassi con antiacidi, fare riferimento alla versione attuale dei riassunti delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide e desametasone. Idratazione, monitoraggio degli elettroliti e dei liquidi Un’adeguata idratazione è richiesta prima della somministrazione della dose del ciclo 1, in particolare in pazienti esposti ad un rischio elevato di sindrome da lisi tumorale o tossicità renale. Tutti i pazienti devono essere monitorati per un eventuale sovraccarico di volume e la quantità di liquidi deve essere personalizzata in base alle esigenze del singolo paziente. Il volume totale di liquidi deve essere aggiustato come clinicamente indicato nei pazienti con insufficienza cardiaca al basale o nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni per quanto riguarda l’idratazione includono sia la somministrazione orale di liquidi (30 mL/kg/die per 48 ore prima del giorno 1 del ciclo 1) e sia quella endovenosa di liquidi (da 250 mL a 500 mL di soluzione endovenosa prima di ciascuna dose del ciclo 1). Somministrare altri 250-500 mL di liquidi endovenosi, secondo necessità, dopo la somministrazione di Kyprolis nel ciclo 1. L’idratazione per via orale e/o endovenosa deve essere continuata, secondo necessità, nei cicli successivi. I livelli sierici di potassio devono essere monitorati mensilmente, o più frequentemente durante il trattamento con Kyprolis come indicato clinicamente e dipenderà dai livelli di potassio misurati prima dell’inizio del trattamento, dalla terapia concomitante usata (ad es. medicinali noti per aumentare il rischio di ipopotassiemia) e dalle comorbidità associate. Aggiustamenti raccomandati della dose La dose deve essere modificata in base alla tossicità di Kyprolis. Le azioni e gli aggiustamenti della dose raccomandati sono illustrati nella tabella 3. Le riduzioni del livello di dosaggio sono illustrate nella tabella 4. Tabella 3. Aggiustamenti della dose durante il trattamento con Kyprolis

Tossicità ematologica	Azione raccomandata
• Conta assoluta dei neutrofili < 0,5 x 109/L (vedere paragrafo 4.4)	• Sospendere la somministrazione
	- In caso di ritorno a valori ≥ 0,5 x 109/L, proseguire con lo stesso livello di dosaggio
	• In caso di successivo abbassamento a valori < 0,5 x 109/L, seguire le stesse raccomandazioni di cui sopra e valutare una dose ridotta di un livello quando si riprende la somministrazione di Kyprolisa
• Neutropenia febbrile	• Sospendere la somministrazione
• Conta assoluta dei neutrofili < 0,5 x 109/L e temperatura orale > 38,5°C oppure due letture consecutive > 38,0°C per 2 ore	• Se la conta assoluta dei neutrofili ritorna al grado basale e la febbre si risolve, ritornare allo stesso livello di dose
• Conta piastrinica < 10 x 109/L o sanguinamento con trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4)	• Sospendere la somministrazione
	- In caso di ritorno a valori ≥ 10 x 109/L e/o se il sanguinamento è controllato proseguire con lo stesso livello di dose
	• In caso di successivo abbassamento a valori < 10 x 109/L, seguire le stesse raccomandazioni di cui sopra e valutare una dose ridotta di un livello quando si riprende la somministrazione di Kyprolisa
Tossicità non ematologica (renale)	Azione raccomandata
• Creatinina sierica pari o superiore a 2 volte il basale; oppure	• Sospendere la somministrazione e proseguire con il monitoraggio della funzionalità renale (creatinina sierica o clearance della creatinina)
• Clearance della creatinina < 15 mL/min (o riduzione della clearance della creatinina a valori ≤ 50% del basale) o necessità di dialisi (vedere paragrafo 4.4)	- Si deve riprendere la somministrazione di Kyprolis dopo che la funzionalità renale sarà tornata entro una variazione non superiore al 25% del basale; considerare di riprendere la somministrazione con una riduzione di dose di un livelloa
	• Per i pazienti dializzati in trattamento con Kyprolis, la dose deve essere somministrata dopo la seduta dialitica
Altre tossicità non ematologiche	Azione raccomandata
• Qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4)	• Sospendere fino alla risoluzione o al ritorno ai valori basali
	• Valutare una dose ridotta di un livello quando si riprende la somministrazione di Kyprolisa

^a Vedere tabella 4 per le riduzioni del livello di dosaggio Tabella 4. Riduzioni del livello di dosaggio per Kyprolis

Regime	Dosaggio Kyprolis	Prima riduzione di dosaggio di Kyprolis	Seconda riduzione di dosaggio di Kyprolis	Terza riduzione di dosaggio di Kyprolis
Kyprolis, lenalidomide e desametasone	27 mg/m²	20 mg/m²	15 mg/m2 a	-
Kyprolis e desametasone	56 mg/m²	45 mg/m²	36 mg/m²	27 mg/m2 a

Nota: I tempi di infusione di Kyprolis rimangono invariati durante la riduzione(i) di dosaggio ^a. Se i sintomi non si risolvono, interrompere il trattamento con Kyprolis Popolazioni speciali Compromissione renale I pazienti con compromissione renale moderata o severa sono stati arruolati negli studi riguardanti l’associazione Kyprolis-desametasone, ma sono stati esclusi dagli studi riguardanti l’associazione Kyprolis-lenalidomide. Pertanto, i dati relativi a Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone sono limitati in pazienti con clearance della creatinina (CrCL < 50 mL/min). Nei pazienti con compromissione renale al basale deve essere considerata un’appropriata riduzione della dose iniziale di lenalidomide come raccomandato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide. Per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa al basale o per i pazienti sottoposti a dialisi cronica non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale per Kyprolis in base ai dati di farmacocinetica disponibili (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, negli studi clinici di fase III, l’incidenza di eventi avversi di insufficienza renale acuta è stata maggiore nei pazienti con clearance della creatinina al basale più bassa rispetto a quella tra i pazienti con clearance della creatinina al basale più alta. La funzione renale deve essere valutata all’inizio del trattamento e monitorata almeno mensilmente o in accordo a riconosciute linee guida di pratica clinica, specialmente nei pazienti con una clearance della creatinina al basale più bassa (CrCL < 30 mL/min). Devono essere effettuati appropriati aggiustamenti della dose in base alla tossicità (vedere tabella 3). I dati di efficacia e sicurezza sono limitati in pazienti con clearance della creatinina al basale < 30 mL/min. Poiché la clearance delle concentrazioni di Kyprolis in dialisi non è stata studiata, il medicinale deve essere somministrato dopo la seduta dialitica. Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono stati esclusi dagli studi di Kyprolis in associazione sia con lenalidomide e desametasone che con solo desametasone. La farmacocinetica di Kyprolis non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica severa. Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale in base ai dati di farmacocinetica disponibili. Tuttavia, rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata al basale è stata riportata una maggiore incidenza di alterazione della funzionalità epatica, eventi avversi di grado ≥ 3 ed eventi avversi gravi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere valutati all’inizio del trattamento e monitorati mensilmente durante il trattamento con carfilzomib, indipendentemente dai valori al basale e devono essere effettuati appropriati aggiustamenti della dose in base alla tossicità (vedere tabella 3). È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti con compromissione epatica moderata e severa alla luce dei dati di efficacia e sicurezza molto limitati per questa popolazione. Pazienti anziani In generale, negli studi clinici nei pazienti di età ≥ 75 anni si è registrata una più elevata incidenza di alcuni eventi avversi (inclusa insufficienza cardiaca) rispetto a pazienti di età < 75 anni (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Kyprolis nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Kyprolis deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. La dose da 20/27 mg/m² è somministrata in 10 minuti. La dose da 20/56 mg/m² deve essere somministrata in 30 minuti. Kyprolis non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o in bolo. La linea per l’infusione endovenosa deve essere lavata con normale soluzione di sodio cloruro o con una soluzione iniettabile di glucosio al 5% immediatamente prima e dopo la somministrazione di Kyprolis. Non miscelare Kyprolis con altri medicinali o non somministrare Kyprolis in infusione con altri medicinali. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.