Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi che possono manifestarsi durante il trattamento con Kyprolis includono: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, arresto cardiaco, ischemia miocardica, malattia polmonare interstiziale, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria acuta, ipertensione polmonare, dispnea, ipertensione con incluse crisi ipertensive, lesione traumatica renale acuta, sindrome da lisi tumorale, reazione correlata a infusione, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, emorragia polmonare, trombocitopenia, insufficienza epatica, riattivazione del virus dell’epatite B, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), microangiopatia trombotica e porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica (TTP/HUS). In studi clinici con Kyprolis, tossicità cardiaca e dispnea si sono manifestate solitamente all’inizio della terapia con Kyprolis (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comuni (verificatesi in > 20% dei soggetti) sono state: anemia, stanchezza, trombocitopenia, nausea, diarrea, piressia, dispnea, infezione delle vie respiratorie, tosse e neutropenia. Dopo dosi iniziali di carfilzomib a 20 mg/m², la dose è stata aumentata a 27 mg/m² nello studio PX-171-009 ed a 56 mg/m² nello studio 2011-003 (vedere paragrafo 5.1). Un confronto tra studi delle reazioni avverse che si sono verificate nel braccio Kyprolis e desametasone (Kd) dello studio 2011-003 in confronto al braccio Kyprolis, lenalidomide e desametasone (KRd) dello studio PX-171-009 suggerisce che ci possa essere una possibile relazione con la dose per le seguenti reazioni avverse: insufficienza cardiaca (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dispnea (Kd 30,9%, KRd 22,7%), ipertensione (Kd 25,9%, KRd 15,8%), e ipertensione polmonare (Kd 1,3%, KRd 0,8%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza (tabella 5). Le categorie di frequenza sono state determinate sulla base del tasso grezzo di incidenza riportato per ciascuna reazione avversa in un set di dati ottenuto da studi clinici combinati (n = 2.944). All’interno di ciascuna categoria per sistemi e organi e per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 5. Tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000,< 1/100)	Raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000)
Infezioni ed infestazioni	Polmonite, Infezione delle vie respiratorie	Sepsi, Infezione polmonare, Influenza, Herpes Zoster*, Infezione delle vie Urinarie, Bronchite, Gastroenterite, Infezione virale, Nasofaringite, Rinite	Colite da Clostridium difficile, Infezione da citomegalo-virus, Riattivazione del virus dell’epatite B
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità a farmaci
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia, Neutropenia, Anemia, Linfopenia, Leucopenia	Neutropenia febbrile	Sindrome emolitico-uremica (HUS)	Porpora trombotica trombocitopenica (TTP), Microangiopatia trombotica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipokaliemia, Iperglicemia, Appetito ridotto	Disidratazione, Iperkaliemia, Ipomagnesiemia, Iponatremia, Ipercalcemia, Ipocalcemia, Ipofosfatemia, Iperuricemia, Ipoalbuminemia	Sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Ansia, Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Capogiro, Neuropatia periferica, Cefalea	Parestesia, Ipoestesia	Emorragia intracranica, Accidente cerebrovascolare	Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Patologie dell’occhio		Cataratta, Visione annebbiata
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Tinnito
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca, Infarto miocardico, Fibrillazione atriale, Tachicardia, Frazione di eiezione ridotta, Palpitazioni	Arresto cardiaco, Ischemia miocardica, Pericardite, Versamento pericardico
Patologie vascolari	Ipertensione	Trombosi venosa profonda, Ipotensione, Rossore	Crisi ipertensiva, Emorragia	Emergenza ipertensiva
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Tosse	Embolia polmonare, Edema polmonare, Epistassi, Dolore orofaringeo, Disfonia, Respiro sibilante, Ipertensione polmonare	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), Insufficienza respiratoria acuta, Emorragia polmonare, Malattia polmonare interstiziale, Polmonite
Patologie gastrointestinali	Vomito, Diarrea, Stipsi, Dolore addominale, Nausea	Emorragia gastrointestinale, Dispepsia, Mal di denti	Perforazione gastrointestinale
Patologie epatobiliari		Alanina aminotransferasi aumentata, Aspartato aminotransferasi aumentata, Gamma-glutamiltransferasi aumentata, Iperbilirubinemia	Insufficienza epatica, Colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea, Prurito, Eritema, Iperidrosi		Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore dorsale, Artralgia, Dolore a un arto, Spasmi muscolari	Dolore muscoloscheletrico, Dolore toracico muscoloscheletrico, Dolore osseo, Mialgia, Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	Creatinina ematica aumentata	Lesione traumatica renale acuta, Insufficienza renale, Compromissione renale, Clearance renale della creatinina ridotta
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Edema periferico, Astenia, Stanchezza, Brividi	Dolore toracico, Dolore, Reazioni in sede di Infusione, Malattia simil-influenzale Malessere,	Sindrome da disfunzione multiorgano
Esami diagnostici		Proteina C reattiva aumentata, Acido urico ematico aumentato
Traumatismo, intossicazioni e complicazioni da procedura		Reazione correlata a infusione

* La frequenza è calcolata sulla base dei dati ricavati dagli studi clinici in cui la maggior parte dei pazienti usava la profilassi Descrizione di reazioni avverse selezionate Insufficienza cardiaca, infarto miocardico e ischemia miocardica Negli studi clinici con Kyprolis, insufficienza cardiaca è stata riportata in circa il 7% dei soggetti (5% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3), infarto miocardico è stato riportato in circa il 2% dei soggetti (1,5% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3) e ischemia miocardica è stata riportata in circa l’1% dei soggetti (< 1% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3). Questi eventi si sono verificati generalmente all’inizio della terapia con Kyprolis (< 5 cicli). Per la gestione clinica delle patologie cardiache durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4. Dispnea La dispnea è stata riportata nel 30% circa dei soggetti coinvolti in studi clinici con Kyprolis. Nella maggior parte dei casi le reazioni avverse dispnoiche sono state non gravi (< 5% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3), si sono risolte, raramente hanno portato all’interruzione del trattamento e il loro esordio si è verificato all’inizio dello studio (< 3 cicli). Per la gestione clinica della dispnea durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4. Ipertensione incluse crisi ipertensive Dopo la somministrazione di Kyprolis si sono verificate crisi ipertensive (urgenza ipertensiva o emergenza ipertensiva). Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Negli studi clinici, gli eventi avversi di ipertensione si sono verificati nel 20% circa dei soggetti e 7,5% dei soggetti ha avuto eventi di ipertensione di grado ≥ 3, ma le crisi ipertensive si sono verificate in < 0,5% dei soggetti. L’incidenza degli eventi avversi di ipertensione è stata simile nei soggetti con o senza una storia pregressa di ipertensione. Per la gestione clinica dell’ipertensione durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4. Trombocitopenia La trombocitopenia è stata riportata nel 34% circa dei soggetti coinvolti in studi clinici con Kyprolis e circa il 20% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3. Kyprolis determina l’insorgenza di trombocitopenia attraverso l’inibizione dei processi di differenziazione all’origine della formazione delle piastrine a partire dai megacariociti, portando così ad una classica trombocitopenia ciclica con nadir delle piastrine al giorno 8 o 15 di ciascun ciclo di 28 giorni e solitamente associata ad un ritorno ai valori basali entro l’inizio del ciclo successivo. Per la gestione clinica della trombocitopenia durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4. Eventi tromboembolici venosi Sono stati riportati casi di eventi tromboembolici venosi, inclusi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare con esito fatale, in pazienti che hanno ricevuto Kyprolis (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza totale di eventi tromboembolici venosi è stata maggiore nel braccio Kyprolis di due studi di fase 3. Nello studio PX-171-009 l’incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata del 15,6% nel braccio KRd e del 9,0% nel braccio Rd. Eventi tromboembolici venosi di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 5,6% dei pazienti nel braccio KRd e nel 3,9% dei pazienti nel braccio Rd. Nello studio 2011-003 l’incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata del 12,5% nel braccio Kd e del 3,3% nel braccio bortezomib più desametasone (Vd). Eventi tromboembolici venosi di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 3,5% dei pazienti nel braccio Kd e nell’1,8% dei pazienti nel braccio Vd. Insufficienza epatica Casi di insufficienza epatica, anche fatali, sono stati riportati in < 1% dei soggetti coinvolti in studi clinici con Kyprolis. Per la gestione clinica della tossicità epatica durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4. Neuropatia periferica In uno studio multicentrico randomizzato, in aperto in pazienti trattati con Kyprolis ad una dose di 20/56 mg/m² mediante infusione per 30 minuti in associazione con desametasone (Kd, n = 464) in confronto a bortezomib più desametasone (Vd, n = 465), sono stati riportati casi di neuropatia periferica di grado 2 e superiore nel 7% dei pazienti con mieloma multiplo recidivato nel braccio Kd, rispetto al 35% nel braccio Vd al tempo dell’analisi di OS pre-pianificata. Altre popolazioni speciali Pazienti anziani (≥ 75 anni) In generale, l’incidenza di determinati eventi avversi (inclusi aritmie cardiache, insufficienza cardiaca, (vedere paragrafo 4.4), dispnea, leucopenia e trombocitopenia) negli studi clinici con Kyprolis è stata più elevata nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.