Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione complessiva della sicurezza di Kisqali è basata su un pool di dati ottenuti da 1065 pazienti che hanno assunto Kisqali in associazione a terapia endocrina (N=582 in associazione a un inibitore dell’aromatasi e N=483 in associazione a fulvestrant) e che sono stati inclusi in studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (MONALEESA-2, MONALEESA-7 con sottogruppo NSAI e MONALEESA-3) in pazienti con carcinoma mammario positivo per il recettore ormonale, HER2-negativo, in stadio avanzato o metastatico. La durata mediana dell’esposizione al trattamento con Kisqali nel pool di dati degli studi di fase III è stata di 16,5 mesi, con il 61,7% delle pazienti esposte per ≥12 mesi. La riduzione della dose a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, si è verificata nel 37,3% delle pazienti trattate con Kisqali in studi clinici di fase III indipendentemente dall’ associazione e l’interruzione permanente è stata riportata nel 7,0% delle pazienti trattate con Kisqali e con qualsiasi combinazione negli studi clinici di fase III. Nel pool di dati le reazioni avverse (ADR) più comuni e le ADR più comuni di grado 3/4 (segnalate con una frequenza ≥20% e ≥2%, rispettivamente) per le quali la frequenza riportata per il trattamento con Kisqali con qualsiasi associazione supera la frequenza riportata per il trattamento placebo più qualsiasi associazione erano rispettivamente: infezioni, neutropenia, leucopenia, cefalea, tosse, nausea, stanchezza, diarrea, vomito, costipazione, alopecia ed eruzione cutanea e infezioni, neutropenia, leucopenia, anemia, anormalità dei test di funzionalità epatica, linfopenia, ipofosfatemia e vomito riportate come ADR più comuni di grado 3/4. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse da farmaco osservate in studi clinici di fase III (Tabella 6) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse da farmaco sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni avverse più frequenti per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la frequenza per ciascuna reazione avversa è basata sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 6 Reazioni avverse da farmaco osservate nei tre studi clinici di fase III

Reazioni avverse da farmaco	Frequenza
Infezioni ed infestazioni
Infezioni¹	Molto comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia, leucopenia, anemia,	Molto comune
Linfopenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile	Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell’appetito	Molto comune
Ipocalcemia, ipokaliemia, ipofosfatemia	Comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea, capogiri	Molto comune
Vertigini	Comune
Patologie dell’occhio
Aumento della lacrimazione, occhio secco	Comune
Patologie cardiache
Sincope	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea, tosse	Molto comune
Patologie gastrointestinali
Nausea, diarrea, vomito, costipazione, stomatite, dolore addominale²	Molto comune
Disgeusia, dispepsia	Comune
Patologie epatobiliari
Epatotossicità³	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia, eruzione cutanea4, prurito	Molto comune
Eritema, cute secca, vitiligine	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mal di schiena	Molto comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza, edema periferico, astenia, piressia	Molto comune
Secchezza della bocca, dolore orofaringeo	Comune
Esami diagnostici
Alterazione dei test di funzionalità epatica5	Molto comune
Aumento della creatinina ematica, elettrocardiogramma con prolungamento del QT	Comune
¹Infezioni: infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio, gastroenterite, sepsi (<1%).
²Dolore addominale: dolore addominale, dolore all’addome superiore.
³Epatotossicità: danno epatocellulare, danno epatico indotto da farmaco (<1%), epatotossicità, insufficienza epatica, epatite autoimmune (unico caso).
4Eruzione cutanea: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea pruriginosa.
5Alterazione dei test di funzionalità epatica: aumento ALT, aumento AST, aumento della bilirubina nel sangue.

Descrizione delle reazioni avverse da farmaco selezionateNeutropenia La neutropenia è stata la reazione avversa da farmaco più frequente (73,7%) ed è stata riportata una diminuzione della conta della neutrofili di grado 3 o 4 (sulla base dei risultati di laboratorio) nel 58,6% delle pazienti trattate con Kisqali in qualsiasi associazione negli studi di fase III. Tra le pazienti con neutropenia di grado 2, 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza era di 16 giorni. Il tempo mediano di risoluzione del grado ≥3 (alla normalizzazione o al grado <3) era di 12 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali più qualsiasi associazione dopo interruzione del trattamento e/o riduzione. È stata riportata neutropenia febbrile in circa 1,4% delle pazienti esposte a Kisqali negli studi di fase III. Le pazienti devono essere istruite a segnalare prontamente stati febbrili. In base alla gravità, la neutropenia è stata gestita con monitoraggio di laboratorio, interruzione del trattamento e/o modifica della dose. La percentuale dei casi in cui è stato interrotto il trattamento a causa della neutropenia è stata bassa (0,8%) (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Tossicità epatobiliare In studi clinici di fase III, i casi di tossicità epatobiliare si sono verificati in una percentuale maggiore di pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione, rispetto ai bracci di trattamento con placebo in qualsiasi associazione (23,2% rispetto a 16,5%, rispettivamente), con più eventi avversi di grado 3/4 riportati nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione (11,4% rispetto a 5,4%, rispettivamente). Sono stati osservati aumenti delle transaminasi. Sono stati riportati aumenti di grado 3 o 4 delle ALT (9,7% contro 1,5%) e delle AST (6,7% contro 2,1%) nel braccio di trattamento con Kisqali e nel braccio placebo, rispettivamente. Aumenti concomitanti delle ALT o AST oltre tre volte il limite superiore del valore normale e della bilirubina totale oltre due volte il limite superiore del valore normale, con fosfatasi alcalina normale, in assenza di colestasi, si sono verificati in 6 pazienti (4 pazienti nello studio A2301 [MONALEESA-2], i cui livelli sono ritornati alla normalità entro 154 giorni e 2 pazienti nello studio F2301 [MONALEESA-3], i cui livelli sono tornati alla normalità in 121 e 532 giorni rispettivamente, dopo l’interruzione del trattamento con Kisqali). Non sono stati riportati casi simili nello studio E2301 (MONALEESA-7). Interruzioni della somministrazione della dose e/o modifiche a causa di eventi di tossicità epatobiliare sono state riportate nel 10,4% delle pazienti trattate con Kisqali in qualsiasi associazione, soprattutto a causa dell’aumento delle ALT (6,9%) e/o dell’aumento delle AST (6,1%). L’interruzione del trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione a causa di anomalie dei test di funzionalità epatica o di epatotossicità è stata riportata, rispettivamente, nel 2,3% e 0,4% delle pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In studi clinici di fase III, gli aumenti di ALT o AST di grado 3 o 4 si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento nell’83,2% (89/107) dei casi. Tra le pazienti che hanno avuto un aumento delle ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di 85 giorni per i bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione. Il tempo mediano di risoluzione (a normalizzazione o grado ≤ 2) è stato di 22 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione. Prolungamento del QT Nello studio E2301 (MONALEESA-7), l’aumento medio di QTcF osservato rispetto al basale era di circa 10 msec più alto nel sottogruppo tamoxifene più placebo rispetto al sottogruppo NSAI più placebo, indicando che il solo tamoxifene provocava il prolungamento del QTcF che può contribuire ai valori del QTcF osservato nel gruppo Kisqali più tamoxifene. Nel braccio di trattamento con placebo, si è verificato un aumento dell’intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 6/90 pazienti (6,7%) trattate con tamoxifene e in nessuna paziente trattata con un NSAI (vedere paragrafo 5.2). È stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 14/87 (16,1%) pazienti trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 (7,3%) pazienti trattate con Kisqali più un NSAI. Non è raccomandato l’uso di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 5.1). In studi clinici di fase III, l’ 8,4% delle pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e il 3,2% delle pazienti nei bracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un caso di prolungamento dell’intervallo QT (compreso ECG con prolungamento del QT e sincope). La revisione dei dati di ECG ha mostrato che 14 pazienti (1,3%) hanno avuto un valore di QTcF >500 msec post-basale, e 59 pazienti (5,6%) hanno avuto un aumento di >60 msec rispetto al basale negli intervalli QTcF. Non sono stati segnalati casi di torsione di punta. Interruzioni /modifiche della dose sono state riportate nel 2,3% delle pazienti trattate con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant a causa del prolungamento del QT dell’elettrocardiogramma e sincope. L’analisi dei dati di ECG ha mostrato che 52 pazienti (4,9%) e 11 pazienti (1,4%), rispettivamente, nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e nei bracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un QTcF >480 msec post-basale. Tra le pazienti che hanno avuto un prolungamento del QTcF >480 msec, il tempo mediano di insorgenza è stato di 15 giorni indipendentemente dall’associazione e questi cambiamenti sono stati reversibili con l’interruzione del trattamento e/o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.