Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti sono insufficienza surrenalica, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, prurito, eruzione cutanea e innalzamento degli enzimi epatici. La reazione avversa più grave è l’epatotossicità, principalmente come tossicità epatocellulare acuta, ma può anche verificarsi un danno di tipo colestatico o un pattern di tossicità misto. ASAT, ALAT, gammaGT, bilirubina e fosfatasi alcalina devono essere monitorati a intervalli frequenti durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tabella delle reazioni avverse La sicurezza del ketoconazolo è stata valutata in base alla letteratura pubblicata e all’uso del ketoconazolo come trattamento antimicotico. Le reazioni avverse elencate di seguito nella tabella 2 sono classificate per classe sistemico-organica. Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 2: Incidenza di reazioni avverse e anomalie di laboratorio marcate riferite in letteratura in pazienti adulti e adolescenti

Classe sistemico-organica	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Condizioni allergiche inclusi shock anafilattico, reazione anafilattoide e reazione anafilattica e angioedema
Patologie endocrine	Comune	Insufficienza surrenalica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non nota	Intolleranza all’alcool, anoressia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici	Non nota	Insonnia, nervosismo
Patologie del sistema nervoso	Non comune	Cefalea, capogiro, sonnolenza
	Non nota	Aumento della pressione endocranica (papilledema, fontanella sporgente), parestesie
Patologie dell'occhio	Non nota	Fotofobia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota	Epistassi
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea, dolore addominale, vomito, diarrea
	Non nota	Dispepsia, flatulenza, alterazione del colore della lingua, bocca secca, disgeusia
Patologie epatobiliari	Molto comune	Test di funzionalità epatica anormali
	Rara	Epatotossicità grave, inclusi ittero, epatite, necrosi epatica, cirrosi epatica, insufficienza epatica con casi che richiedono il trapianto o che portano al decesso
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Prurito, eruzione cutanea
	Non comune	Orticaria, alopecia
	Non nota	Fotosensibilità, eritema multiforme, dermatite, eritema, xeroderma
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non nota	Mialgia, artralgia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non nota	Disturbi mestruali, azoospermia, disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comune	Astenia
	Molto rara	Piressia
	Non nota	Edema periferico, malessere, vampate di calore
Esami diagnostici	Molto comune	Enzimi epatici aumentati
	Non comune	Conta delle piastrine diminuita
	Non nota	Riduzione transitoria delle concentrazioni di testosterone

Descrizione di alcune reazioni avverse Epatotossicità L’epatotossicità grave causata dal trattamento con ketoconazolo è rara (1/15.000). È stato osservato prevalentemente un danno epatocellulare acuto, così come un danno di tipo colestatico o un pattern misto di tossicità. Sono stati riportati casi fatali, in particolare quando il trattamento è stato continuato nonostante l’innalzamento degli enzimi epatici. Sono stati osservati incrementi degli enzimi epatici (≤ 5N e > 5N) in ≈13,5% e ≈2,5% dei pazienti rispettivamente, verificatisi con maggiore frequenza nei primi 6 mesi di trattamento. I livelli degli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 2-12 settimane dopo una riduzione della dose o l’interruzione del ketoconazolo. L’epatotossicità non sembra essere dose-dipendente. Prima di considerare la terapia con ketoconazolo, bisogna tenere conto di tutti i potenziali fattori associati di epatotossicità e della eventuale rilevazione di livelli di enzimi epatici anormali prima dell’inizio del trattamento con ketoconazolo. Il ketoconazolo non deve essere somministrato quando gli enzimi epatici sono superiori a 2 volte il limite superiore della norma o in associazione con altri medicinali epatotossici. Il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere eseguito una volta alla settimana durante il primo mese di trattamento e in seguito con cadenza mensile per 6 mesi. Se si rileva un incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore della norma, deve essere eseguito un monitoraggio più rigoroso della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg. In caso di incremento dei livelli di enzimi epatici superiore a 3 volte il limite superiore della norma, ketoconazolo deve essere interrotto immediatamente e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di epatotossicità grave. Insufficienza surrenalica L’insufficienza surrenalica può verificarsi in pazienti che assumono ketoconazolo senza terapia sostitutiva dei corticosteroidi (regime con sola terapia soppressiva) o se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (per i pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). Monitorare e istruire i pazienti sui segni e sintomi associati all’ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatriemia o ipoglicemia). L’insufficienza surrenalica può essere rilevata con la valutazione clinica periodica e il monitoraggio periodico dei livelli di cortisolo plasmatico/sierico o salivare. In caso di insufficienza surrenalica, il trattamento con Ketoconazole HRA deve essere temporaneamente sospeso oppure ridotto di dose e, se necessario, si deve aggiungere una terapia sostitutiva dei corticosteroidi. Popolazione pediatrica La frequenza dell’epatotossicità potrebbe essere superiore negli adolescenti rispetto agli adulti. In letteratura, due dei 24 pazienti pediatrici trattati con ketoconazolo hanno sviluppato epatotossicità grave. Una ragazza di 14 anni trattata per malattia di Cushing con ketoconazolo 200 mg due volte al giorno ha presentato un mese più tardi ittero, febbre, anoressia, nausea e vomito. Il ketoconazolo è stato interrotto, ma le sue condizioni sono deteriorate rapidamente e la paziente è deceduta. Una ragazza di 17 anni è stata trattata con ketoconazolo 1.200 mg/die per un carcinoma surrenalico con metastasi epatiche e ha presentato funzionalità epatica alterata a 22 giorni. Dopo l’interruzione del ketoconazolo, gli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 3 settimane (paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.