ISENTRESS 60CPR MAST 100MG FL -Interazioni
Studi in vitro indicano che raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP), non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non inibisce le UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, non induce il CYP3A4 e non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina P. Sulla base di questi dati, non è previsto che raltegravir alteri la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o della glicoproteina P. Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1. È stata osservata una considerevole variabilità inter- e intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir. Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali In studi d’interazione, raltegravir non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir disoproxil fumarato, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir. In alcuni studi, la somministrazione concomitante di raltegravir con darunavir ha dato luogo ad una modesta diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir; il meccanismo di questo effetto non è noto. Tuttavia, l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sembra essere clinicamente significativo. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di raltegravir Considerato che raltegravir è metabolizzato principalmente attraverso la UGT1A1, deve essere usata cautela quando raltegravir è somministrato in concomitanza con induttori potenti della UGT1A1 (ad es. rifampicina). Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l’impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione un raddoppio della dose di raltegravir. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di raltegravir con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.4). L’impatto di altri induttori potenti di enzimi che metabolizzano medicinali, quali fenitoina e fenobarbitale, sull’UGT1A1 non è noto. Induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di S. Giovanni, pioglitazone) possono essere usati con la dose raccomandata di raltegravir. La somministrazione concomitante di raltegravir con altri medicinali noti per essere inibitori potenti della UGT1A1 (ad es. atazanavir) può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir. Inibitori meno potenti della UGT1A1 (ad es. indinavir, saquinavir) possono anche aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, ma in misura minore rispetto ad atazanavir. Inoltre, tenofovir disoproxil fumarato può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, tuttavia il meccanismo attraverso cui questo effetto si verifica non è noto (vedere Tabella 3). Negli studi clinici, una percentuale considerevole di pazienti assumeva atazanavir e/o tenofovir disoproxil fumarato, entrambi agenti che determinano aumenti dei livelli plasmatici di raltegravir, nell’ambito dei regimi terapeutici di base ottimizzati. Il profilo di sicurezza nei pazienti che assumevano atazanavir e/o tenofovir disoproxil fumarato era generalmente risultato simile al profilo di sicurezza dei pazienti che non hanno assunto questi agenti. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose. La somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti cationi metallici bivalenti può ridurre l’assorbimento di raltegravir per chelazione, causando una diminuzione dei livelli plasmatici di raltegravir. L’assunzione di un antiacido contenente alluminio e magnesio entro 6 ore dalla somministrazione di raltegravir ha diminuito in modo significativo i livelli plasmatici di raltegravir. Pertanto, la somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata. La somministrazione concomitante di raltegravir con un antiacido contenente carbonato di calcio ha ridotto i livelli plasmatici di raltegravir; tuttavia, questa interazione non è considerata clinicamente significativa. Pertanto, quando raltegravir è somministrato in concomitanza ad antiacidi contenenti carbonato di calcio non è necessario alcun aggiustamento della dose. La somministrazione concomitante di raltegravir con altri agenti che aumentano il pH gastrico (ad es. omeprazolo e famotidina) può aumentare il tasso di assorbimento di raltegravir e dar luogo ad un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir (vedere Tabella 3). Negli studi di fase III i profili di sicurezza nel sottogruppo di pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti erano paragonabili a quelli che non stavano assumendo questi antiacidi. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose con l’uso di inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti. Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati negli adulti. Tabella 3 Dati di interazioni farmacocinetiche negli adulti
| Medicinali per area terapeutica | Interazioni (meccanismo, se noto) | Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
| ANTIRETROVIRALI | ||
| Inibitori della proteasi (IP) | ||
| atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 41% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| raltegravir C12 h ↑ 77% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 24% | ||
| (inibizione dell’UGT1A1) | ||
| tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 24% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| raltegravir C12 h ↓ 55% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 18% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
| efavirenz (raltegravir 400 mg dose singola) | raltegravir AUC ↓ 36% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| raltegravir C12 h ↓ 21% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 36% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| etravirina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 10% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o etravirina. |
| raltegravir C12 h ↓ 34% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 11% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| etravirina AUC ↑ 10% | ||
| etravirina C12 h ↑ 17% | ||
| etravirina Cmax ↑ 4% | ||
| Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici | ||
| tenofovir disoproxil fumarato (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 49% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o di tenofovir disoproxil fumarato. |
| raltegravir C12 h ↑ 3% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 64% | ||
| (meccanismo d'interazione sconosciuto) | ||
| tenofovir AUC ↓ 10% | ||
| tenofovir C24 h ↓ 13% | ||
| tenofovir Cmax ↓ 23% | ||
| Inibitori del CCR5 | ||
| maraviroc (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 37% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o maraviroc. |
| raltegravir C12 h ↓ 28% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 33% | ||
| (meccanismo d'interazione sconosciuto) | ||
| maraviroc AUC ↓ 14% | ||
| maraviroc C12 h ↓ 10% | ||
| maraviroc Cmax ↓ 21% | ||
| ANTIVIRALI HCV | ||
| Inibitori della proteasi NS3/4A (IP) | ||
| boceprevir (raltegravir 400 mg dose singola) | raltegravir AUC ↑ 4% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o boceprevir. |
| raltegravir C12h ↓ 25% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 11% | ||
| (meccanismo d'interazione sconosciuto) | ||
| ANTIMICROBICI | ||
| Antimicobatterici | ||
| rifampicina (raltegravir 400 mg dose singola) | raltegravir AUC ↓ 40% | Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di raltegravir (vedere paragrafo 4.4). |
| raltegravir C12 h ↓ 61% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 38% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| SEDATIVI | ||
| midazolam (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | midazolam AUC ↓ 8% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o di midazolam. Questi risultati indicano che raltegravir non è un induttore o un inibitore del CYP3A4; è pertanto atteso che raltegravir non interferisca con la farmacocinetica dei medicinali substrati del CYP3A4. |
| midazolam Cmax ↑ 3% | ||
| ANTIACIDI CONTENENTI CATIONI METALLICI | ||
| antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 49% | Antiacidi contenenti alluminio e magnesio riducono i livelli plasmatici di raltegravir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio. |
| raltegravir C12 h ↓ 63% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 44% | ||
| 2 ore prima di raltegravir | ||
| raltegravir AUC ↓ 51% | ||
| raltegravir C12 h ↓ 56% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 51% | ||
| 2 ore dopo raltegravir | ||
| raltegravir AUC ↓ 30% | ||
| raltegravir C12 h ↓ 57% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 24% | ||
| 6 ore prima di raltegravir | ||
| raltegravir AUC ↓ 13% | ||
| raltegravir C12 h ↓ 50% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 10% | ||
| 6 ore dopo raltegravir | ||
| raltegravir AUC ↓ 11% | ||
| raltegravir C12 h ↓ 49% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 10% | ||
| (chelazione di cationi metallici) | ||
| antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 55% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| raltegravir C12 h ↓ 32% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 52% | ||
| (chelazione di cationi metallici) | ||
| H2 ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
| omeprazolo (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 37% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| raltegravir C12 h ↑ 24% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 51% | ||
| (aumentata solubilità) | ||
| famotidina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 44% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| raltegravir C12 h ↑ 6% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 60% | ||
| (aumentata solubilità) | ||
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
| etinilestradiolo norelgestromin (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | Etinilestradiolo AUC ↓ 2% | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o dei contraccettivi ormonali (a base di estrogeni e/o progesterone). |
| Etinilestradiolo Cmax ↑ 6% | ||
| Norelgestromin AUC ↑ 14% | ||
| Norelgestromin Cmax ↑ 29% | ||
| ANALGESICI OPPIOIDI | ||
| metadone (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | metadone AUC ↔ | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o di metadone. |
| metadone Cmax ↔ | ||
