ISENTRESS 60CPR RIV 600MG FL -Interazioni
In vitro, raltegravir è un inibitore debole del trasportatore di anioni organici (OAT) 1 (IC50 di 109 mcM) e OAT3 (IC50 di 18,8 mcM). Si raccomanda cautela nella co-somministrazione di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con substrati sensibili OAT1 e/o OAT3. Studi in vitro indicano che raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP), non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non inibisce le UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, non induce il CYP3A4 e non è un inibitore della glicoproteina P (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3, dei trasportatori di cationi organici (OCT)1 e OCT2 o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE) 1 e MATE2-K. Sulla base di questi dati, non è previsto che raltegravir alteri la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o dei trasportatori. Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1. È stata osservata una considerevole variabilità inter- e intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir. Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali In studi d’interazione farmacologica utilizzando raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir disoproxil fumarato, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir. È possibile estendere questi risultati a raltegravir 1.200 mg una volta al giorno e non è necessario alcun aggiustamento della dose per questi agenti. In alcuni studi, la somministrazione concomitante di raltegravir 400 mg compresse con darunavir ha dato luogo a una diminuzione modesta, ma non clinicamente significativa, delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. In base all’entità dell’effetto osservato con raltegravir 400 mg compresse due volte al giorno, è probabile che l’effetto atteso per raltegravir 1.200 mg una volta al giorno sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sia clinicamente significativo. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di raltegravir Induttori di enzimi che metabolizzano medicinali L’impatto di induttori potenti della UGT1A1, quali la rifampicina, su raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è noto, ma è probabile che la somministrazione concomitante riduca i livelli di valle di raltegravir sulla base della riduzione delle concentrazioni di valle osservata con raltegravir 400 mg due volte al giorno; pertanto, la somministrazione concomitante con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è raccomandata. L’impatto di altri induttori potenti di enzimi che metabolizzano medicinali, quali fenitoina e fenobarbitale, sull’UGT1A1 non è noto; pertanto, la somministrazione concomitante con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è raccomandata. Negli studi di interazione farmacologica, efavirenz non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno; altri induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di S. Giovanni, pioglitazone) possono quindi essere usati con la dose raccomandata di raltegravir. Inibitori della UGT1A1 La somministrazione concomitante di atazanavir con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con atazanavir non è raccomandata. Antiacidi La somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio può determinare una riduzione clinicamente significativa dei livelli plasmatici di valle di raltegravir. Sulla base di questi risultati, la somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno non è raccomandata. Agenti che aumentano il pH gastrico L’analisi farmacocinetica di popolazione dello studio ONCEMRK (Protocollo 292) ha dimostrato che la somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti non ha determinato modifiche statisticamente significative della farmacocinetica di raltegravir. In assenza o in presenza di questi agenti che modificano il pH gastrico sono stati ottenuti risultati di efficacia e di sicurezza comparabili. Sulla base di questi dati, gli inibitori della pompa protonica e gli H2 antagonisti possono essere somministrati in concomitanza con raltegravir 1.200 mg una volta al giorno. Ulteriori considerazioni Non sono stati condotti studi per valutare le interazioni farmacologiche di ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir o etravirina con raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno. Mentre l’entità delle variazioni sull’esposizione a raltegravir per la dose da 400 mg due volte al giorno determinate da ritonavir, boceprevir o etravirina è stata lieve, l’impatto di tipranavir/ritonavir è stato maggiore (GMR Cdi valle=0,45, GMR AUC=0,76). La somministrazione concomitante di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno e tipranavir/ritonavir non è raccomandata. Studi precedenti su raltegravir 400 mg due volte al giorno hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato (un componente di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) aumentava l’esposizione a raltegravir. È stato rilevato che emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato aumenta la biodisponibilità di raltegravir 1.200 mg una volta al giorno del 12%, ma con un impatto non clinicamente significativo. Pertanto, la somministrazione concomitante di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e raltegravir 1.200 mg una volta al giorno è consentita. Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati negli adulti. Sono stati condotti studi di interazione farmacologica completa con raltegravir 400 mg due volte al giorno, mentre il numero di studi di interazione farmacologica per raltegravir 1.200 mg una volta al giorno è limitato. Nella Tabella 1 sono mostrati tutti i dati degli studi di interazione disponibili con le raccomandazioni per la somministrazione concomitante. Tabella 1 Dati di interazioni farmacocinetiche
| Medicinali per area terapeutica | Interazione (meccanismo, se noto) | Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
| ANTIRETROVIRALI | ||
| Inibitori della proteasi (IP) | ||
| atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 41% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno). |
| raltegravir C12 h ↑ 77% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 24% | ||
| (inibizione dell’UGT1A1) | ||
| atazanavir (raltegravir 1.200 mg dose singola) | raltegravir AUC ↑ 67% | La somministrazione concomitante di raltegravir (1.200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. |
| raltegravir C24 h ↑ 26% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 16% | ||
| (inibizione dell’UGT1A1) | ||
| tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 24% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno). |
| raltegravir C12 h ↓ 55% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 18% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| Estrapolati dallo studio con la dose da 400 mg due volte al giorno | La somministrazione concomitante di raltegravir (1.200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. | |
| Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
| efavirenz (raltegravir 400 mg dose singola) | raltegravir AUC ↓ 36% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno). |
| raltegravir C12 h ↓ 21% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 36% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| efavirenz (raltegravir 1.200 mg dose singola) | raltegravir AUC ↓ 14% | |
| raltegravir C24 h ↓ 6% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 9% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| etravirina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 10% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno) o etravirina. |
| raltegravir C12 h ↓ 34% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 11% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| etravirina AUC ↑ 10% | ||
| etravirina C12 h ↑ 17% | ||
| etravirina Cmax ↑ 4% | ||
| Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici | ||
| tenofovir disoproxil fumarato (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 49% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno) o tenofovir disoproxil fumarato. |
| raltegravir C12 h ↑ 3% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 64% | ||
| (meccanismo d’interazione sconosciuto) | ||
| tenofovir AUC ↓ 10% | ||
| tenofovir C24 h ↓ 13% | ||
| tenofovir Cmax ↓ 23% | ||
| emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno) | L’analisi PK di popolazione ha dimostrato che l’effetto di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato sulla farmacocinetica di raltegravir è stato minimo (aumento del 12% della biodisponibilità relativa) e non statisticamente o clinicamente significativo. (meccanismo d’interazione sconosciuto) | |
| Inibitori del CCR5 | ||
| maraviroc (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 37% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno) o maraviroc. |
| raltegravir C12 h ↓ 28% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 33% | ||
| (meccanismo d’interazione sconosciuto) | ||
| maraviroc AUC ↓ 14% | ||
| maraviroc C12 h ↓ 10% | ||
| maraviroc Cmax ↓ 21% | ||
| ANTIVIRALI HCV | ||
| Inibitori della proteasi NS3/4A (IP) | ||
| boceprevir (raltegravir 400 mg dose singola) | raltegravir AUC ↑ 4 % | Non è necessario lâE.™aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno) o boceprevir. |
| raltegravir C12 h ↓ 25 % | ||
| raltegravir Cmax ↑ 11 % | ||
| (meccanismo dâE.™interazione sconosciuto) | ||
| ANTIMICROBICI | ||
| Antimicobatterici | ||
| rifampicina (raltegravir 400 mg dose singola) | raltegravir AUC ↓ 40% | Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno). |
| raltegravir C12 h ↓ 61% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 38% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| Estrapolati dallo studio con la dose da 400 mg due volte al giorno | La somministrazione concomitante di raltegravir (1.200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. | |
| SEDATIVI | ||
| midazolam (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | midazolam AUC ↓ 8% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno) o midazolam. Questi risultati indicano che raltegravir non è un induttore o un inibitore del CYP3A4; è pertanto atteso che raltegravir non interferisca con la farmacocinetica dei medicinali substrati del CYP3A4. |
| midazolam Cmax ↑ 3% | ||
| ANTIACIDI CONTENENTI CATIONI METALLICI | ||
| antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 49% | Antiacidi contenenti alluminio e magnesio riducono i livelli plasmatici di raltegravir. La somministrazione concomitante di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno) con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata. |
| raltegravir C12 h ↓ 63% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 44% | ||
| 2 ore prima di raltegravir | ||
| raltegravir AUC ↓ 51% | ||
| raltegravir C12 h ↓ 56% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 51% | ||
| 2 ore dopo raltegravir | ||
| raltegravir AUC ↓ 30% | ||
| raltegravir C12 h ↓ 57% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 24% | ||
| 6 ore prima di raltegravir | ||
| raltegravir AUC ↓ 13% | ||
| raltegravir C12 h ↓ 50% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 10% | ||
| 6 ore dopo raltegravir | ||
| raltegravir AUC ↓ 11% | ||
| raltegravir C12 h ↓ 49% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 10% | ||
| (chelazione di cationi metallici) | ||
| antiacido contenente idrossido di alluminio/magnesio (raltegravir 1.200 mg dose singola) | 12 ore dopo raltegravir | |
| raltegravir AUC ↓ 14% | ||
| raltegravir C24 h ↓ 58% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 14% | ||
| (chelazione di ioni metallici) | ||
| antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↓ 55% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno). |
| raltegravir C12 h ↓ 32% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 52% | ||
| (chelazione di cationi metallici) | ||
| antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 1.200 mg dose singola) | raltegravir AUC ↓ 72% | La somministrazione concomitante di raltegravir (1.200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. |
| raltegravir C24 h ↓ 48% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 74% | ||
| 12 ore dopo raltegravir | ||
| raltegravir AUC ↓ 10% | ||
| raltegravir C24 h ↓ 57% | ||
| raltegravir Cmax ↓ 2% | ||
| (chelazione di ioni metallici) | ||
| H2 ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
| omeprazolo (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 37% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg |
| raltegravir C12 h ↑ 24% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 51% | ||
| (aumentata solubilità) | ||
| famotidina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 44% | |
| raltegravir C12 h ↑ 6% | ||
| raltegravir Cmax ↑ 60% | ||
| (aumentata solubilità) | ||
| agenti che modificano il pH gastrico: inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo), H2 antagonisti (ad es. famotidina, ranitidina, cimetidina) (raltegravir 1.200 mg) | L’analisi PK di popolazione ha dimostrato che l’effetto degli agenti che modificano il pH gastrico sulla farmacocinetica di raltegravir è stato minimo (diminuzione dell’8,8% della biodisponibilità relativa) e non statisticamente o clinicamente significativo. (aumentata solubilità) | due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno). |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
| etinilestradiolo norelgestromin (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | etinilestradiolo AUC ↓ 2% | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno) o dei contraccettivi ormonali (a base di estrogeni e/o progesterone). |
| etinilestradiolo Cmax ↑ 6% | ||
| norelgestromin AUC ↑ 14% | ||
| norelgestromin Cmax ↑ 29% | ||
| ANALGESICI OPPIOIDI | ||
| metadone (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | metadone AUC ↔ | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1.200 mg una volta al giorno) o metadone. |
| metadone Cmax ↔ | ||
