Le seguenti reazioni avverse sono correlate alla somministrazione di Irinotecan. Non vi è alcuna evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa. In combinazione con Cetuximab, gli effetti indesiderati aggiuntivi riportati erano quelli previsti per il Cetuximab (come rash tipo acne nell’88%). Quindi consultare anche le informazioni sul medicinale Cetuximab. Per le informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con Bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab.Alpha Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: Molto comune, reazioni avverse al medicinale di qualunque grado: trombosi/embolia; comune, reazioni avverse al farmaco di qualunque grado: reazioni di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina. Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: comune, reazioni avversa di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina e bevacizumab, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina e bevacizumab. Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia e in 145 pazienti trattati con Irinotecan in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m². Gli effetti indesiderati sono riassunti nella tabella in basso secondo la frequenza MedDRA. Gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di decrescente gravità entro ciascun sottogruppo di frequenza. Molto comune: ≥ 1/10 Comune: > 1/100, < 1/10 Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro < 1/10.000; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Sistema corporeo	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Non comune	Nei pazienti con sepsi sono stati osservati insufficienza renale, ipotensione o scompenso cardiaco e vascolare.
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia (reversibile e non cumulativa) Anemia Trombocitopenia (in terapia di combinazione) Episodi infettivi (in monoterapia)
	Comune	Neutropenia febbrile Episodi infettivi (con terapia di combinazione) Episodi infettivi associati a grave neutropenia con conseguente decesso in 3 casi Trombocitopenia (nella monoterapia)
	Molto raro	E’ stato riportato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine
	Non nota	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Moderate reazioni allergiche
	Raro	Reazioni anafilattiche/anafilattoidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto raro	Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso	Molto raro	Disturbi transitori della parola
Patologie cardiache	Raro	Ipertensione durante o dopo l’infusione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	Malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari Effetti precoci come dispnea
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Grave diarrea ritardata Grave nausea e vomito (in monoterapia)
	Comune	Grave nausea e vomito (in terapia di combinazione) Episodi di disidratazione (associati a diarrea e/o vomito) Stitichezza correlata a Irinotecan e/o Loperamide
Patologie gastrointestinali	Non comune	Colite psuedomembranosa (un caso è stato documentato batteriologicamente: Clostridium difficile) Insufficienza renale, ipotensione o scompenso cardio circolatorio quale conseguenza della disidratazione associata a diarrea e/o vomito Ostruzione intestinale, ileo paralitico o emorragia gastrointestinale
	Raro	Colite, compreso tiflite, colite ischemica e ulcerativa Perforazione intestinale Altri lievi effetti compresi anoressia, dolore addominale e mucosite Pancreatite sintomatica o asintomatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
	Non comune	Modeste reazioni cutanee
	Non nota	Rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Raro	Effetti precoci come contrazione muscolare o crampi e parestesia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Febbre in assenza di infezione e senza una concomitante grave neutropenia (in monoterapia)
	Comune	Grave sindrome colinergica acuta transitoria (i sintomi principali erano diarrea precoce e diversi altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, giramenti di testa, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumentata salivazione) Astenia Febbre in assenza di infezione e senza una concomitante grave neutropenia (nella terapia di combinazione)
	Non comune	Reazioni nel sito di infusione
Esami diagnostici	Molto comune	In terapia di combinazione sono stati riportati in assenza di metastasi epatiche progressive livelli sierici transitori (grado 1 e 2) o di ALT, o AST, o fosfatasi alcalina o bilirubina.
	Comune	Nella monoterapia, aumenti dei livelli sierici o di ALT, AST, fosfatasi alcalina o bilirubina transitori e da lievi a moderati in assenza di metastasi epatiche progressive. Aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina In terapia di combinazione, livelli transitori di bilirubina di grado 3 nel siero
	Raro	Ipokalemia Iponatremia
	Molto raro	Aumenti di amilasi e/o lipasi

Le reazioni avverse più comuni (≥ 1/10), dose–limitanti di Irinotecan sono la diarrea ritardata (che si manifesta oltre le 24 ore dopo la somministrazione) e patologie ematiche compresa la neutropenia, l’anemia e la trombocitopenia. E’ stata riportata comunemente grave sindrome colinergica acuta transitoria. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi entro le prime 24 ore dopo l’infusione di Irinotecan. Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4). Diarrea ritardata Nella monoterapia: grave diarrea è stata riportata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Il 14% dei cicli valutabili riportava grave diarrea. Il tempo mediano di inizio della prima scarica di feci liquide era il 5° giorno dall’infusione di Irinotecan. In terapia di combinazione: grave diarrea è stata riportata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli di trattamento valutabili, si riportava grave diarrea nel 3,9%. Patologie ematiche Neutropenia La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia sia per l’uso in terapia di combinazione. In monoterapia: La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli di trattamento valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm³ compreso il 7,6% con una conta di neutrofili < 500 cellule/mm³. Normalmente, il recupero totale è stato ottenuto entro il 22° giorno. La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli di trattamento. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli di trattamento), con esito fatale in 2 casi. In terapia di combinazione: la neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli di trattamento valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero totale è stato di solito ottenuto generalmente entro 7–8 giorni. La febbre con neutropenia è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli di trattamento. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5 dei cicli di trattamento), con esito fatale in 1 caso. Anemia In monoterapia: L’anemia è stata riportata nel 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl). In terapia di combinazione: L’anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8g/dl). Trombocitopenia In monoterapia: La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli di trattamento con lo 0,9% dei pazienti con conta delle piastrine ≤ 50.000 cellule/mm³ e nello 0,2% dei cicli. All’incirca la totalità dei pazienti mostrava un recupero entro il 22° giorno. In terapia di combinazione: La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32.6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli di trattamento. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm³). È stato riportato nel periodo di farmacovigilanza dopo l’immissione in commercio un caso di trombocitopenia periferica associata alla formazione di anticorpi antipiastrine. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.