DOSAGGIO STANDARD Il midazolam è un potente agente sedativo che richiede un aggiustamento del dosaggio e una somministrazione lenta. L’aggiustamento del dosaggio è fortemente raccomandato per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alla necessità clinica, lo stato fisico, l’età e concomitante somministrazione di farmaci. In adulti sopra i 60 anni, debilitati o in pazienti con malattie croniche e pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela e devono essere considerati i fattori di rischio per ciascun paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella seguente. Ulteriori informazioni sono riportate successivamente alla tabella.

Indicazioni	Adulti < 60 anni	Adulti 60 anni / debilitati o con malattie croniche	Bambini
Sedazione conscia	e.v. Dose iniziale: 2-2,5 mg	e.v. Dose iniziale: 0,5-1 mg	e.v. in pazienti di età  compresa  fra 6 mesi e 5 anni
	Dosi aggiuntive: 1 mg	Dosi aggiuntive: 0,5-1 mg	Dose iniziale: 0,05-0,1 mg/kg
	Dose totale: 3,5-7,5 mg	Dose totale: <3,5 mg	Dose totale: <6 mg
			e.v. in pazienti di età  compresa  fra 6 e 12 anni
			Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg
			Dose totale: <10 mg
			rettale > 6 mesi
			0,3-0,5 mg/kg
			i.m. 1-15 anni
			0,05-0,15 mg/kg
Premedicazione in Anestesia	e.v. 1-2 mg ripetuti i.m. 0,07-0,1 mg/kg	e.v. Dose iniziale: 0,5 mg, da incrementare lentamente secondo necessità  i.m. 0,025-0,05 mg/kg	rettale > 6 mesi
			0,3-0,5 mg/kg
			i.m. 1-15 anni
			0,08-0,2 mg/kg
Induzione dellâE.™anestesia	e.v. 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 senza premedicazione)	e.v. 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 senza premedicazione)
Componente sedativo in anestesia combinata	e.v. Dosi intermittenti di 0,03-0,1 mg/kg o	e.v. Dosi inferiori a quelle consigliate per adulti < 60 anni
	infusione continua di 0,03-0,1 mg/kg/h
Sedazione in terapia intensiva	e.v. Dose di carico: 0,03-0,3 mg/kg con incrementi di 1-2,5 mg		e.v. in neonati < 32 settimane di età  gestazionale
	Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/h		0,03 mg/kg/h
			e.v. in neonati > 32 settimane e bambini fino a 6 mesi
			0,06 mg/kg/h
			e.v. in pazienti di età  > 6 mesi
			Dose di carico: 0,05-0,2 mg/kg
			Dose di mantenimento: 0,06-0,12 mg/kg/h

DOSAGGIO IN SEDAZIONE CONSCIA Nella sedazione conscia il midazolam è somministrato per via endovenosa prima dell’intervento diagnostico o chirurgico. La dose deve essere personalizzata con un aggiustamento del dosaggio e non deve essere somministrata in iniezione rapida o in singolo bolo. L’inizio della sedazione può variare individualmente a seconda dello stato fisico del paziente e delle particolari condizioni del dosaggio (es. velocità di somministrazione, quantità della dose). Se necessario, in base alle necessità individuali, possono essere somministrate dosi ulteriori. La sedazione inizia circa 2 minuti dopo l’iniezione. Il massimo effetto si ottiene dopo circa 5 - 10 minuti. Adulti Il midazolam deve essere somministrato lentamente per via endovenosa ad una velocità di circa 1 mg ogni 30 secondi. Negli adulti di età inferiore ai 60 anni la dose iniziale è di circa 2-2,5 mg somministrati da 5 a 10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Ulteriori dosi di 1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. La dose totale media è risultata essere compresa tra 3,5 e 7,5 mg. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore ai 5 mg. Negli adulti di età superiore ai 60 anni, debilitati o con malattie croniche, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1,0 mg e somministrata 5-10 minuti prima dell’inizio della procedura. Successive dosi di 0,5-1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. In questi pazienti può accadere che l’effetto massimo sia raggiunto meno rapidamente, per cui la somministrazione di ulteriore midazolam deve essere effettuata molto lentamente e con cautela. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore ai 3,5 mg. Bambini Somministrazione endovenosa: il dosaggio del midazolam deve essere regolato lentamente fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato. La dose iniziale di midazolam deve essere somministrata in 2-3 minuti. Bisogna attendere 2-5 minuti per valutare pienamente l’effetto sedativo prima di iniziare la procedura o di ripetere la dose. Se si rende necessaria un’ulteriore sedazione, continuare la regolazione del dosaggio con piccoli incrementi fino a raggiungere il giusto grado di sedazione. Bambini di età inferiore ai 5 anni possono richiedere dosi sostanzialmente più elevate (mg/kg) di altri bambini più grandi e adolescenti. • Pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi: i pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi sono particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all’ipoventilazione. Per questo motivo, deve essere evitato l’uso nella sedazione conscia in bambini di età inferiore ai 6 mesi. • Pazienti pediatrici da 6 mesi a 5 anni di età: la dose iniziale è di 0,05-0,1 mg/kg. Una dose totale fino a 0,6 mg/kg può essere necessaria per raggiungere l’effetto desiderato, ma la dose totale non deve superare i 6 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con le dosi più elevate. • Pazienti pediatrici da 6 a 12 anni di età: la dose iniziale è di 0,025-0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale fino a 0,4 mg/kg, fino ad un massimo di 10 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con le dosi più elevate. • Pazienti pediatrici da 12 a 16 anni di età: deve essere adottato il dosaggio per gli adulti. Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam generalmente varia da 0,3 a 0,5 mg/kg. La somministrazione rettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato alla fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino ad un volume totale di 10 ml. La dose totale deve essere somministrata una sola volta ed evitata la somministrazione rettale ripetuta. La somministrazione per via rettale in bambini di età inferiore ai 6 mesi deve essere evitata in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati. Somministrazione intramuscolare: la dose utilizzata varia fra 0,05 e 0,15 mg/kg. Una dose totale superiore a 10 mg non è generalmente necessaria. Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale deve essere preferita in quanto la somministrazione i.m. è dolorosa. In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml devono essere evitate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. DOSAGGIO IN ANESTESIA PREMEDICAZIONE La premedicazione con midazolam somministrato poco prima di un intervento produce sedazione (induzione di sonnolenza o assopimento e diminuzione dell’apprensione) e riduzione preoperatoria della memoria. Midazolam può anche essere somministrato in combinazione con anticolinergici. Per questa indicazione midazolam deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare, nella massa muscolare profonda, da 20 a 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, o preferibilmente per via rettale nel bambino (vedere sotto). È obbligatorio un monitoraggio attento e continuo dei pazienti dopo la somministrazione della premedicazione a causa della sensibilità individuale e per la possibilità che si verifichino sintomi da sovradosaggio. Adulti Per la sedazione preoperatoria e per diminuire la memoria della fase preoperatoria, la dose raccomandata per gli adulti del ASA Physical Status I e II e di età inferiore ai 60 anni è di 1-2 mg per via endovenosa da ripetere secondo necessità o di 0,07-0,1 mg/kg somministrati per via intramuscolare. La dose deve essere ridotta e personalizzata quando midazolam è somministrato in adulti al di sopra dei 60 anni di età, debilitati o in pazienti con malattie croniche. La dose iniziale raccomandata per via endovenosa è di 0,5 mg da incrementare lentamente secondo necessità. La dose raccomandata va da 0,025 a 0,05 mg/kg somministrata per via intramuscolare. In caso di somministrazione concomitante di narcotici, la dose di midazolam deve essere ridotta. La dose usuale è 2 - 3 mg. Pazienti in età pediatrica Neonati e bambini fino a 6 mesi di età: l’uso nei bambini di età inferiore a 6 mesi deve essere evitata in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati. Bambini sopra i 6 mesi di età Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam, generalmente compresa fra 0,3 e 0,5 mg/kg, deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. La somministrazione rettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato alla fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino ad un volume totale di 10 ml. Somministrazione intramuscolare: poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa, questa via di somministrazione deve essere utilizzata soltanto in casi eccezionali. La via rettale deve essere preferita. Comunque un dosaggio compreso fra 0,08 e 0,2 mg/kg di midazolam somministrato per via intramuscolare si è dimostrato efficace e sicuro. Nei bambini di età compresa fra 1 e 15 anni sono richieste dosi proporzionalmente più alte rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo. In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml devono essere evitate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. INDUZIONE Adulti Se il midazolam è utilizzato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri agenti anestetici la risposta individuale è variabile. La dose deve essere regolata al fine di raggiungere l’effetto desiderato tenendo conto dell’età del paziente ed il suo stato clinico. Quando il midazolam è somministrato, per l’induzione dell’anestesia, prima o in combinazione con altri farmaci somministrati per via endovenosa o inalatoria, la dose iniziale di ciascun farmaco deve essere significativamente ridotta, a volte fino al 25% della dose iniziale abituale dei singoli farmaci. Il livello desiderato di anestesia è raggiunto attraverso incrementi successivi. La dose di midazolam per via endovenosa per l’induzione dell’anestesia deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumento di non più di 5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra due incrementi successivi. • Negli adulti premedicati di età inferiore ai 60 anni una dose endovena da 0,15 a 0,2 mg/kg è generalmente sufficiente. • Negli adulti non premedicati di età inferiore ai 60 anni la dose potrebbe essere più elevata (da 0,3 - 0,35 mg/kg e.v.). Se è richiesta l’induzione completa possono essere somministrati dosaggi con aumenti approssimativamente del 25% rispetto alla dose iniziale del paziente. In alternativa l’induzione può essere completata con anestetici inalatori. Nei casi resistenti, una dose totale fino a 0,6 mg/kg può essere somministrata per l’induzione, ma dosi così elevate possono prolungare il tempo di risveglio. • In adulti premedicati di età superiore ai 60 anni, debilitati o in pazienti cronicamente ammalati, la dose deve essere notevolmente ridotta, per esempio fino a 0,05-0,15 mg/kg somministrati per via endovenosa nell’arco di 20-30 secondi, attendendo 2 minuti per la comparsa dell’effetto. • Negli adulti non premedicati con età superiore ai 60 anni generalmente si richiedono dosi maggiori di midazolam per l’induzione; una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg è raccomandata. Pazienti non premedicati con gravi malattie sistemiche o altre affezioni debilitanti richiedono per l’induzione una dose minore di midazolam. Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg è generalmente sufficiente. COMPONENTE SEDATIVO IN ANESTESIA COMBINATA Adulti Midazolam può essere somministrato come componente sedativo nell’anestesia combinata sia con piccole dosi intermittenti per via endovenosa (fra 0,03 e 0,1 mg/kg) sia per infusione endovenosa continua di midazolam (fra 0,03 e 0,1 mg/kg/h) tipicamente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli fra le dosi variano a seconda della reazione individuale del paziente. In adulti di età superiore ai 60 anni, debilitati o in pazienti cronicamente ammalati sono richieste dosi di mantenimento minori. SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA Il livello di sedazione desiderato è raggiunto attraverso incrementi successivi del dosaggio di midazolam seguito da infusione continua o boli intermittenti, a seconda della richiesta clinica, dello stato fisico, dell’età e della concomitante somministrazione di farmaci (vedere paragrafo 4.5). Adulti Dose da carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra due incrementi successivi. In pazienti ipovolemici, che presentino vasocostrizione o ipotermia la dose da carico deve essere ridotta o evitata. Quando il midazolam viene somministrato con analgesici maggiori, questi devono essere somministrati per primi in modo tale che l'effetto sedativo del midazolam venga regolato con sicurezza sulla base della massima sedazione provocata dall’analgesico.Dose di mantenimento endovenosa: il dosaggio può oscillare da 0,03 a 0,2 mg/kg/h. In pazienti ipovolemici, che presentino vasocostrizione o ipotermia la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Per sedazioni prolungate, si può sviluppare tolleranza. In questo caso la dose può essere aumentata. Neonati e bambini fino a 6 mesi di età Il midazolam deve essere somministrato in infusione endovenosa continua partendo da 0,03 mg/kg/h (0,5 mcg/kg/min) in neonati di età gestazionale uguale o inferiore a 32 settimane o 0,06 mg/kg/h (1 mcg/kg/min) in neonati di età gestazionale superiore a 32 settimane e in bambini fino a 6 mesi. Le dosi di carico per via endovenosa devono essere evitate nei prematuri, nei neonati e nei bambini fino a 6 mesi; piuttosto, nelle prime ore, l’infusione può essere praticata più velocemente per raggiungere i livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere accuratamente e frequentemente reimpostata, soprattutto dopo le prime 24 ore, così da somministrare la dose efficace più bassa possibile e ridurre il rischio di accumulo del farmaco. È richiesto un attento controllo della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Bambini di età superiore a 6 mesi In pazienti pediatrici intubati e ventilati, una dose da carico da 0,05 a 0,2 mg/kg per via endovenosa deve essere somministrata lentamente per almeno 2 - 3 minuti per stabilire l’effetto clinico desiderato. Il midazolam non deve essere somministrato rapidamente per via endovenosa. La dose da carico è seguita da un’infusione endovenosa continua da 0,06 a 0,12 mg/kg/h (da 1 a 2 mcg/kg/min). La velocità di infusione può essere aumentata o diminuita (generalmente del 25% dell’iniziale o delle successive velocità di infusione) come richiesto, o dosi supplementari endovenose di midazolam possono essere somministrate per aumentare o mantenere l’effetto desiderato. Quando si inizia l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose da carico usuale deve essere regolata con piccoli incrementi ed il paziente controllato per l’instabilità emodinamica, es. l’ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi sul respiro del midazolam e richiedono un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Nei prematuri, neonati e bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori ad 1 mg/ml devono essere evitate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. Uso in particolari popolazioni di pazienti Danno renale Nei pazienti con danno renale grave, midazolam può essere accompagnato da una sedazione più pronunciata e prolungata, talvolta con depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente rilevante. In questa popolazione di pazienti midazolam deve essere pertanto somministrato con cautela, titolandone la dose per ottenere l’effetto desiderato. Compromissione epatica La copromissione epatica riduce la clearance del midazolam per via endovenosa con conseguente incremento dell'emivita terminale. Gli effetti clinici possono quindi essere più marcati e prolungati. La dose necessaria di midazolam potrebbe divenire più bassa e si deve istituire un corretto monitoraggio dei segni vitali. (Vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Vedere sopra e paragrafo 4.4.