Qualora IntronA debba essere somministrato in associazione a ribavirina in pazienti con epatite cronica C, vedere il RCP di ribavirina per gli effetti indesiderati ad essa correlati. Negli studi clinici condotti in un ampio spettro di indicazioni e con un esteso intervallo di dosi (da 6 MUI/m²/settimana nella leucemia a cellule capellute fino a 100 MUI/m²/settimana nel melanoma), gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono stati piressia, stanchezza, cefalea e mialgia. Piressia e stanchezza sono state spesso reversibili entro 72 ore dalla sospensione o interruzione del trattamento. Adulti Negli studi clinici condotti nella popolazione affetta da epatite C, i pazienti sono stati trattati con IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina per un anno. Tutti i pazienti in questi studi hanno ricevuto 3 MUI di IntronA tre volte alla settimana. Nella Tabella 1 è riportata la frequenza degli effetti indesiderati (correlati al trattamento) riportati dai pazienti degli studi clinici condotti in pazienti mai trattati in precedenza e sottoposti ad un anno di terapia. La gravità è stata generalmente di grado da lieve a moderato. Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1 sono emerse dall’esperienza derivante dagli studi clinici e da quella successiva alla commercializzazione. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 1 Reazioni avverse osservate in studi clinici o dopo la commercializzazione con IntronA in monoterapia o in terapia di combinazione con ribavirina |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comune: | Faringite*, infezione virale* |
| Comune: | Bronchite, sinusite, herpes simplex (resistenza), rinite |
| Non comune: | Infezione batterica |
| Raro: | Polmonite§, sepsi |
| Non nota: | Riattivazione dell’epatite B in pazienti con co-infezione da HCV/HBV |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Leucopenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia |
| Molto raro: | Anemia aplastica |
| Non nota: | Aplasia specifica della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e porpora trombocitopenica trombotica |
| Disturbi del sistema immunitario § |
| Molto raro: | Sarcoidosi o sua esacerbazione |
| Non nota: | Lupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide (nuova o aggravata), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni acute di ipersensibilità incluse orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi§ |
| Patologie endocrine |
| Comune: | Ipotiroidismo§, ipertiroidismo§ |
| Molto raro: | Diabete, diabete aggravato |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Ipocalcemia, disidratazione, iperuricemia, sete |
| Molto raro: | Iperglicemia, ipertrigliceridemia§, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici § |
| Molto comune: | Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva*, agitazione, nervosismo |
| Comune: | Confusione, disturbo del sonno, diminuzione della libido |
| Raro: | Ideazione suicidaria |
| Molto raro: | Suicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), psicosi, comprese allucinazioni |
| Non nota: | Ideazione omicida, variazione dello stato mentale§, mania, disturbi bipolari |
| Patologie del sistema nervoso § |
| Molto comune: | Capogiri, cefalea, diminuzione della concentrazione, secchezza della bocca |
| Comune: | Tremore, parestesia, ipoestesia, emicrania, rossore, sonnolenza, perversione del gusto |
| Non comune: | Neuropatia periferica |
| Molto raro: | Emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, crisi convulsiva, stato di coscienza compromesso, encefalopatia |
| Non nota: | Mononeuropatie, coma§ |
| Patologie dell’occhio |
| Molto comune: | Visione annebbiata |
| Comune: | Congiuntivite, visione anormale, affezione della ghiandola lacrimale, dolore oculare |
| Raro: | Emorragie retiniche§, retinopatie (compreso edema maculare), ostruzioni arteriose o venose retiniche§, neurite ottica, papilledema, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo, essudati cotonosi§ |
| Non nota: | Distacco sieroso della retina |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune: | Vertigini, tinnito |
| Molto raro: | Perdita dell’udito, disturbi dell’udito |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Non comune: | Pericardite |
| Raro: | Cardiomiopatia |
| Molto raro: | Infarto miocardico, ischemia cardiaca |
| Non nota: | Insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico, aritmia |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Ipertensione |
| Molto raro: | Ischemia periferica, ipotensione§ |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Molto comune: | Dispnea*, tosse* |
| Comune: | Epistassi, patologia respiratoria, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva |
| Molto raro: | Infiltrati polmonari§, polmonite interstiziale§ |
| Non nota: | Fibrosi polmonare, ipertensione arteriosa polmonare# |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Nausea/vomito, dolore addominale, diarrea, stomatite, dispepsia |
| Comune: | Stomatite ulcerosa, dolore al quadrante addominale superiore destro, glossite, gengivite, stipsi, feci liquide |
| Molto raro: | Pancreatite, colite ischemica, colite ulcerosa, sanguinamento gengivale |
| Non nota: | Patologia periodontale NAS, disturbo dentale NAS§, pigmentazione della lingua |
| Patologie epatobiliari |
| Comune: | Epatomegalia |
| Molto raro: | Epatotossicità (anche con esito fatale) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Alopecia, prurito*, pelle secca*, eruzione cutanea*, aumento della sudorazione |
| Comune: | Psoriasi (nuova o aggravata)§, eruzione maculo-papulosa, esantema eritematoso, eczema, eritema, patologia della cute |
| Molto raro: | Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico |
| Comune: | Artrite |
| Molto raro: | Rabdomiolisi, miosite, crampi alle gambe, dolore dorsale |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Minzione frequente |
| Molto raro: | Danno renale, insufficienza renale, sindrome nefrosica |
| Patologie dell’apparato riproduttivo edella mammella |
| Comune: | Amenorrea, dolore mammario, dismenorrea, menorragia, disturbo mestruale, patologia della vagina |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Infiammazione in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione*, stanchezza, rigor, piressia§, sintomi similinfluenzali§, astenia, irritabilità, dolore toracico, malessere |
| Comune: | Dolore in sede di iniezione |
| Molto raro: | Necrosi in sede di iniezione, edema facciale |
| Esami diagnostici |
| Molto comune: | Perdita di peso |
Definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare. Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con IntronA in monoterapia. Gli effetti indesiderati osservati con l’epatite C sono rappresentativi di quelli riportati quando IntronA è somministrato per altre indicazioni, con alcuni previsti aumenti dose-dipendenti nell’incidenza. Per esempio, in uno studio condotto in pazienti affetti da melanoma in trattamento adiuvante con IntronA ad alte dosi, l’incidenza di stanchezza, piressia, mialgia, neutropenia/anemia, anoressia, nausea e vomito, diarrea, brividi, sintomi simil-influenzali, depressione, alopecia, alterazione del gusto e capogiri sono stati maggiori di quelli osservati negli studi condotti in pazienti affetti da epatite C. Anche la gravità è aumentata con la terapia ad alte dosi (Grado OMS 3 e 4, nel 66% e nel 14% dei pazienti, rispettivamente), in confronto con la gravità, di grado da lieve a moderato, di solito associata alle dosi più basse. Gli effetti indesiderati sono stati di solito controllati con l’aggiustamento della dose. Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo più aritmie, sono apparsi per lo più correlati con una preesistente patologia cardiovascolare e una precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata raramente cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca (vedere paragrafo 4.4). Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati osservati con i medicinali contenenti interferone alfa, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per IAP (quali ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi). Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, in genere diversi mesi dopo l’inizio del trattamento con interferone alfa. È stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni e disturbi immunomediati comprendenti disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie inclusa mononeuropatie (vedere anche paragrafo 4.4). Alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, per lo più osservate con dosi giornaliere superiori a 10 milioni UI, includono riduzione della conta di granulociti e leucociti, riduzione del livello di emoglobina e della conta di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH, creatinina sierica, urea sierica. È stata osservata pancitopenia di grado moderato e di solito reversibile. Anomali aumenti dei livelli sierici di ALT/AST (SGPT/SGOT) sono stati osservati in alcuni soggetti non epatitici e in alcuni pazienti con epatite cronica B in coincidenza con la clearance di DNA polimerasi virale.
In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti (di età compresa fra 3 e 16 anni), il 6% ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati. In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardante l’inibizione della crescita, in quanto un decremento nel percentile di altezza (decremento medio percentile di 9 percentili) e percentile del peso (decremento percentile medio di 13 percentili) è stato osservato durante il trattamento. Nei 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44°percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile). Venti (21%) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione di crescita lineare > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione del percentile di crescita lineare > 30 dall’inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). L’altezza finale in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e dimostrava che 12 continuavano a mostrare deficit di altezza >15 percentile, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento. Durante la terapia di combinazione fino a 48 settimane con IntronA e ribavirina è stata osservata inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo a riduzione dell’altezza finale in età adulta. In particolare un decremento percentile medio di crescita lineare dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età prepuberale (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, idea o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri eventi avversi psichiatrici (ad esempio, depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, reazioni in sede di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati osservati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia. Le reazioni avverse elencate nella
sono emerse dall’esperienza dei due studi clinici multicentrici in bambini e adolescenti. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 2 Reazioni avverse molto comuni e comuni riportate negli studi clinici in pazienti bambini e adolescenti trattati con IntronA in combinazione con ribavirina |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comune: | Infezione virale, faringite |
| Comune: | Infezione micotica, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione delle vie urinarie, vaginite, gastroenterite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Comune: | Neoplasia (non specificata) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia |
| Patologie endocrine |
| Molto comune: | Ipotiroidismo§ |
| Comune: | Ipertiroidismo§, virilismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Ipertrigliceridemia§, iperuricemia, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici § |
| Molto comune: | Depressione, labilità emotiva, insonnia |
| Comune: | Ideazione suicida, reazione aggressiva, confusione, disturbo del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia |
| Patologie del sistema nervoso § |
| Molto comune: | Cefalea, capogiri |
| Comune: | Ipercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, concentrazione compromessa, sonnolenza |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Congiuntivite, dolore oculare, visione alterata, affezione della ghiandola lacrimale |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Rossore, pallore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune: | Ulcerazione della bocca, stomatite ulcerosa, stomatite, dolore al quadrante addominale superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, patologia del retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, feci liquide, mal di denti, patologia dei denti |
| Patologie epatobiliari |
| Comune: | Funzione epatica anormale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Alopecia, eruzione cutanea |
| Comune: | Reazione di fotosensibilità, eruzione maculo-papulosa, eczema, acne, patologia della cute, patologia delle unghie, alterazione del colore della cute, prurito, secchezza cutanea, eritema, contusioni, aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune | Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Comune: | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, patologia della vagina |
| Uomini: dolore ai testicoli |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Infiammazione in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, stanchezza, rigor, piressia§, sintomi simil-influenzali§, malessere, irritabilità |
| Comune: | Dolore toracico, astenia, edema, dolore in sede di iniezione |
| Esami diagnostici |
| Molto comune: | Tasso di crescita diminuito (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età)§ |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
| Comune: | Lacerazione della cute |
Vedere paragrafo 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
