La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia. Se clinicamente indicato, durante il trattamento è consentito un appropriato supporto ematologico, come trasfusioni piastriniche e fattori di crescita ematopoietica. Prima di iniziare il trattamento con ponatinib si deve valutare il profilo cardiovascolare del paziente, tra cui l’anamnesi e l’esame obiettivo, e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente. Durante il trattamento con ponatinib si deve continuare a monitorare il profilo cardiovascolare e deve essere ottimizzata la terapia medica e di supporto per le condizioni che contribuiscono al rischio cardiovascolare. Posologia La dose raccomandata inizialmente è 45 mg di ponatinib una volta al giorno. Per la dose standard di 45 mg una volta al giorno, è disponibile una compressa rivestita con film da 45 mg. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti devono essere monitorati per valutare la risposta al trattamento in base alle linee guida standard di buona pratica clinica. L’interruzione del trattamento con ponatinib deve essere valutata qualora il paziente non evidenzi una risposta ematologica completa entro 3 mesi (90 giorni). Il rischio di eventi occlusivi arteriosi potrebbe essere dose-dipendente. Una riduzione della dose di Iclusig a 15 mg deve essere valutata per i pazienti con LMC-FC che abbiano ottenuto una risposta citogenetica maggiore, tenendo di conto dei seguenti fattori nella valutazione individuale del paziente: rischio cardiovascolare, effetti indesiderati del trattamento con ponatinib, tempo necessario ad ottenere una risposta citogenetica e livelli di trascritto BCR-ABL (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). In caso di riduzione della dose, si raccomanda un monitoraggio attento della risposta. Gestione delle tossicità Per gestire le tossicità ematologiche e non ematologiche, devono essere considerate modifiche della dose o interruzioni del trattamento. In presenza di reazioni avverse severe si deve interrompere il trattamento. Nel caso di pazienti che presentano risoluzione o attenuazione della severità delle reazioni avverse, è possibile riprendere il trattamento con Iclusig aumentando gradualmente la dose fino a riportarla alla dose giornaliera utilizzata prima dell’insorgenza della reazione avversa, se clinicamente appropriato. Per una dose di 30 mg o 15 mg una volta al giorno, sono disponibili compresse rivestite con film da 15 mg e da 30 mg. Mielosoppressione Le modifiche della dose nel caso di neutropenia (ANC* < 1,0 x 10⁹/l) e di trombocitopenia (piastrine < 50 x 10⁹/l) non correlate alla leucemia sono riepilogate nella Tabella 1. Tabella 1 Modifiche della dose per mielosoppressione

ANC* < 1,0 x 109/l o piastrine < 50 x 109/l	Prima manifestazione:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con la stessa dose dopo il recupero fino a ANC ≥ 1,5 x 109/l e piastrine ≥ 75 x 109/l
	Recidiva a 45 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a ANC ≥ 1,5 x 109/l e piastrine ≥ 75 x 109/l
	Recidiva a 30 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a ANC ≥ 1,5 x 109/l e piastrine ≥ 75 x 109/l
*ANC = conta assoluta dei neutrofili

Occlusione arteriosa e tromboembolismo venoso In un paziente con sospetto sviluppo di un evento occlusivo arterioso o di un evento tromboembolico venoso, il trattamento con Iclusig deve essere immediatamente interrotto. Dopo la risoluzione dell’evento, la decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio-rischio (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’ipertensione potrebbe contribuire al rischio di eventi occlusivi arteriosi. Laddove non fosse possibile controllare l’ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig dovrà essere temporaneamente interrotto. Pancreatite Le modifiche raccomandate per le reazioni avverse pancreatiche sono riepilogate nella Tabella 2. Tabella 2 Modifiche della dose per pancreatite e aumento di lipasi/amilasi

Pancreatite di grado 2 e/o aumento asintomatico di lipasi/amilasi	Iclusig deve essere proseguito alla stessa dose
Aumento asintomatico di grado 3 o 4 di lipasi/amilasi (> 2,0 x IULN*) soltanto	Esordio a 45 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a ≤ grado 1 (< 1,5 x IULN)
	Esordio a 30 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a ≤ grado 1 (< 1,5 x IULN)
	Esordio a 15 mg:
	• L’interruzione di Iclusig deve essere considerata
Pancreatite di grado 3	Esordio a 45 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a < grado 2
	Esordio a 30 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a < grado 2
	Esordio a 15 mg:
	• L’interruzione di Iclusig deve essere considerata
Pancreatite di grado 4	Iclusig deve essere interrotto
*IULN = limite massimo istituzionale normale

Tossicità epatica Può essere richiesto di sospendere o interrompere la somministrazione della dose, come descritto nella Tabella 3. Tabella 3 Modifiche della dose raccomandata in caso di tossicità epatica

Aumento delle transaminasi epatiche > 3 x ULN* Grado 2 persistente (più di 7 giorni) Grado 3 o maggiore	Esordio a 45 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e la funzionalità epatica deve essere monitorata
	• Iclusig deve essere ripreso con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a ≤ grado 1 (< 3 x ULN) o recupero al grado pre-trattamento
	Esordio a 30 mg:
	• Iclusig deve essere sospeso e ripreso con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a ≤ grado 1 o recupero al grado pre-trattamento
	Esordio a 15 mg:
	• Iclusig deve essere interrotto
Aumento di AST o ALT ≥ 3 x ULN in concomitanza con aumento di bilirubina > 2 x ULN e fosfatasi alcalina < 2 x ULN	Iclusig deve essere interrotto
*ULN = limite massimo normale per il laboratorio

Pazienti anziani Dei 449 pazienti inclusi nello studio clinico su Iclusig, 155 (35%) erano di età ≥ 65 anni. Rispetto ai pazienti di età < 65 anni, i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di presentare reazioni avverse. Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica possono ricevere la dose iniziale raccomandata. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale L’escrezione renale non rappresenta una via principale nell’eliminazione di ponatinib. Iclusig non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. I pazienti con clearance della creatinina stimata di ≥ 50 ml/min dovrebbero essere in grado di ricevere in modo sicuro Iclusig, senza aggiustamenti della dose. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con clearance della creatinina stimata di < 50 ml/min, o affetti da nefropatia allo stadio terminale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Iclusig nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Iclusig è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere. I pazienti non devono frantumare né sciogliere le compresse. Iclusig può essere assunto con o senza cibo. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il contenitore con l’essiccante contenuto nel flacone.