Harvoni è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti e negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Poiché Harvoni contiene ledipasvir e sofosbuvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Harvoni. Potenziale effetto di Harvoni su altri medicinali Ledipasvir è un inibitore in vitro del trasportatore dei farmaci P-gp e della proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) e può aumentare l’assorbimento intestinale dei substrati di questi trasportatori se somministrati in concomitanza. Potenziale effetto di altri medicinali su Harvoni Ledipasvir e sofosbuvir sono substrati del trasportatore dei farmaci P-gp e della BCRP, al contrario di GS-331007. I medicinali che sono potenti induttori della P-gp (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico,) possono ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di ledipasvir/sofosbuvir, e sono quindi controindicati con Harvoni (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es. oxcarbazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Harvoni. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Harvoni non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir senza che aumenti la concentrazione plasmatica di GS-331007; Harvoni può essere somministrato in associazione con gli inibitori di P-gp e/o BCRP. Non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con ledipasvir/sofosbuvir mediate dagli enzimi CYP450 o UGT1A1. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Harvoni. Impatto degli antivirali ad azione diretta sui medicinali metabolizzati nel fegato Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con antivirali ad azione diretta, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressivi come gli inibitori della calcineurina). Interazioni tra Harvoni e altri medicinali La Tabella 5 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di equivalenza prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con ledipasvir/sofosbuvir o con ledipasvir e sofosbuvir come agenti singoli, oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con ledipasvir/sofosbuvir. La tabella non è esaustiva. Tabella 5: Interazioni tra Harvoni e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin a,b	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Harvoni
MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ
		La solubilità di ledipasvir diminuisce con l’aumento del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano il pH gastrico riducano la concentrazione di ledipasvir.
Antiacidi
Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio	Interazione non studiata.	Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Harvoni.
	Effetto atteso:
	↓ Ledipasvir
	↔ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Aumento del pH gastrico)
Antagonisti dei recettori H2
Famotidina (dose singola da 40 mg)/ ledipasvir (dose singola da 90 mg)c/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)c, d	Ledipasvir	Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Harvoni a una dose che non ecceda dosi paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al giorno.
	↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)
	↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)
	Sofosbuvir
	↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)
Famotidina somministrata contemporaneamente a Harvonid	↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)
	↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)
Cimetidinae, Nizatidinae, Ranitidinae	(Aumento del pH gastrico)
Famotidina (dose singola da 40 mg)/ ledipasvir (dose singola da 90 mg)c/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)c, d	Ledipasvir
	↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)
	↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)
Famotidina somministrata 12 ore prima di Harvonid	Sofosbuvir
	↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)
	↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)
	↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)
	(Aumento del pH gastrico)
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (dose singola da 90 mg)c/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)c	Ledipasvir	Gli inibitori della pompa protonica a dosi paragonabili a 20 mg di omeprazolo possono essere somministrati contemporaneamente a Harvoni. Gli inibitori della pompa protonica non devono essere assunti prima di Harvoni.
	↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)
	↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)
Omeprazolo somministrato contemporaneamente a Harvoni	Sofosbuvir
	↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)
	↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)
Lansoprazoloe, Rabeprazoloe, Pantoprazoloe, Esomeprazoloe	GS-331007
	↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)
	↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)
	(Aumento del pH gastrico)
ANTIARITMICI
Amiodarone	Interazione non studiata.	Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di somministrazione di questo medicinale in concomitanza con Harvoni (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Digossina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione di Harvoni con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina qualora questa venga somministrata in associazione con Harvoni.
	Effetto atteso:
	↑ Digossina
	↔ Ledipasvir
	↔ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Inibizione della P-gp)
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato	Interazione non studiata.	Si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando segni di sanguinamento e anemia, quando dabigatran etexilato è somministrato in associazione con Harvoni. Un test di coagulazione aiuta a identificare i pazienti a maggior rischio di sanguinamento dovuto a una maggiore esposizione a dabigatran.
	Effetto atteso:
	↑ Dabigatran
	↔ Ledipasvir
	↔ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Inibizione della P-gp)
Antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata.	Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Harvoni.
ANTICONVULSIVI
Fenobarbital, Fenitoina	Interazione non studiata.	Harvoni è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Ledipasvir
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
Carbamazepina	Interazione non studiata.	Harvoni è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Ledipasvir
	Effetto osservato:
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)
	↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)
	Cmin (NA)
	GS 331007
	↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)
	↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)
	Cmin (NA)
	(Induzione della P-gp)
Oxcarbazepina	Interazione non studiata.	Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni con oxcarbazepina riduca la concentrazione di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Harvoni. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
	↓ Ledipasvir
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (dose singola da 90 mg)d	Interazione non studiata.	Harvoni è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	Rifampicina
	↔ Cmax
	↔ AUC
	↔ Cmin
	Effetto osservato:
	Ledipasvir
	↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)
	↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)
	(Induzione della P-gp)
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d	Interazione non studiata.
	Effetto atteso:
	Rifampicina
	↔ Cmax
	↔ AUC
	↔ Cmin
	Effetto osservato:
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)
	↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)
	↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
	(Induzione della P-gp)
Rifabutina	Interazione non studiata.	Harvoni è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Ledipasvir
	Effetto osservato:
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)
	↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)
	Cmin (NA)
	GS 331007
	↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)
	↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)
	Cmin (NA)
	(Induzione della P-gp)
Rifapentina	Interazione non studiata.	Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni con rifapentina riduca la concentrazione di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Harvoni. Tale co-somministrazione non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↓ Ledipasvir
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam (dose singola da 2,5 mg)/ ledipasvir (dose singola da 90 mg)	Effetto osservato:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o midazolam.
	Midazolam
	↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)
	↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)
	(Inibizione di CYP3A)
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)	Midazolam
	↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)
	↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)
	(Induzione di CYP3A)
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d	Efavirenz	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato.
	↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)
	↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)
	↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)
	Emtricitabina
	↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)
	↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)
	↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)
	Tenofovir
	↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)
	↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)
	↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)
	Ledipasvir
	↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)
	↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)
	↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)
	Sofosbuvir
	↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
	↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)
	GS-331007
	↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)
	↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)
	↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)
Emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/ 25 mg/ 300 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d	Emtricitabina	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato.
	↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)
	↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)
	↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)
	Rilpivirina
	↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
	↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)
	↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)
	Tenofovir
	↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)
	↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)
	↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)
	Ledipasvir
	↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)
	↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)
	↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)
	Sofosbuvir
	↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)
	↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)
	↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)
	↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)
Abacavir/ lamivudina (600 mg/ 300 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d	Abacavir	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o abacavir/ lamivudina.
	↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)
	↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)
	Lamivudina
	↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)
	↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)
	↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)
	Ledipasvir
	↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)
	↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)
	↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)
	Sofosbuvir
	↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)
	↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)
	↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)
	↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLE PROTEASI DELL’HIV
Atazanavir potenziato con ritonavir (300 mg/ 100 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d	Atazanavir	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o atazanavir (potenziato con ritonavir). Per l’associazione di tenofovir/emtricitabina + atazanavir/ritonavir, vedere in basso.
	↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)
	↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)
	↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)
	Ledipasvir
	↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)
	↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)
	↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)
	Sofosbuvir
	↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
	↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)
	↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)
	↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)
Atazanavir potenziato con ritonavir (300 mg/ 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/ 300 mg una volta al giorno/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d Somministrati contemporaneamentef	Atazanavir	Quando somministrato con tenofovir disoproxil fumarato utilizzato congiuntamente ad atazanavir/ritonavir, Harvoni ha aumentato la concentrazione di tenofovir. La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. L’associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4). Anche le concentrazioni di atazanavir sono aumentate ed esiste il rischio di un aumento dei livelli di bilirubina/ittero. Il rischio è ancora maggiore se ribavirina è utilizzata come parte del trattamento anti-HCV.
	↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)
	↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)
	↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)
	Ritonavir
	↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)
	↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)
	↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)
	Emtricitabina
	↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)
	↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)
	↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)
	Tenofovir
	↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)
	↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)
	↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)
	Ledipasvir
	↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)
	↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)
	↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)
	Sofosbuvir
	↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)
	↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)
	↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)
	↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)
Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/ 100 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d	Darunavir	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o darunavir (potenziato con ritonavir). Per l’associazione di tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir, vedere in basso.
	↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)
	↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)
	↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)
	Ledipasvir
	↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)
	↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)
	↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)
Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/ 100 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)	Darunavir
	↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
	↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
	↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)
	Sofosbuvir
	↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)
	↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)
	GS-331007
	↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)
	↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/ 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/ 300 mg una volta al giorno/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d Somministrati contemporaneamentef	Darunavir	Quando somministrato con darunavir/ritonavir utilizzato congiuntamente a tenofovir disoproxil fumarato, Harvoni ha aumentato la concentrazione di tenofovir. La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. L’associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
	↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)
	↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)
	↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)
	Ritonavir
	↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)
	↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)
	↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)
	Emtricitabina
	↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)
	↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)
	↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)
	Tenofovir
	↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)
	↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)
	↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)
	Ledipasvir
	↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)
	↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)
	↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)
	↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)
	↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)
	↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)
Lopinavir potenziato con ritonavir + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato	Interazione non studiata.	Quando somministrato con lopinavir/ritonavir utilizzato congiuntamente a tenofovir disoproxil fumarato, si prevede che Harvoni aumenti la concentrazione di tenofovir. La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. L’associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
	↑ Lopinavir
	↑ Ritonavir
	↔ Emtricitabina
	↑ Tenofovir
	↑ Ledipasvir
	↔ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
Tipranavir potenziato con ritonavir	Interazione non studiata.	Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni con tipranavir (potenziato con ritonavir) riduca la concentrazione di ledipasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Harvoni. La co-somministrazione non è raccomandata.
	Effetto atteso:
	↓ Ledipasvir
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Raltegravir (400 mg due volte al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d	Raltegravir	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o raltegravir.
	↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)
	↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)
	↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)
	Ledipasvir
	↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)
	↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)
	↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)
Raltegravir (400 mg due volte al giorno)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	Raltegravir
	↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
	↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
	↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
	Sofosbuvir
	↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
	↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
	GS-331007
	↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)
	↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)
Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c	Interazione non studiata.	Quando somministrato con elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato, si prevede che Harvoni aumenti la concentrazione di tenofovir. La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. L’associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
	↔ Emtricitabina
	↑ Tenofovir
	Effetto osservato:
	Elvitegravir
	↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)
	↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)
	↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)
	Cobicistat
	↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)
	↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)
	↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)
	Ledipasvir
	↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)
	↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)
	↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)
	Sofosbuvir
	↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)
	↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)
	GS-331007
	↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)
	↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)
	↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)
Dolutegravir	Interazione non studiata.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	Effetti attesi:
	↔ Dolutegravir
	↔ Ledipasvir
	↔ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
INTEGRATORI VEGETALI
Iperico	Interazione non studiata.	Harvoni è controindicato con iperico (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Ledipasvir
	↓ Sofosbuvir
	↔ GS-331007
	(Induzione della P-gp)
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
Rosuvastatinag	↑ Rosuvastatina	La co-somministrazione di Harvoni con rosuvastatina può aumentare in misura significativa la concentrazione di rosuvastatina (aumento di diverse volte dell’AUC), con conseguente aumento del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa. Harvoni è controindicato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3).
	(Inibizione dei trasportatori dei farmaci OATP e BCRP)
Pravastatinag	↑ Pravastatina	La co-somministrazione di Harvoni con pravastatina può aumentare in misura significativa la concentrazione di pravastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia. In questi pazienti è raccomandato un controllo clinico e biochimico e può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).
Altre statine	Effetto atteso:	Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. In caso di co-somministrazione con Harvoni deve essere presa in considerazione una riduzione della dose delle statine e le reazioni avverse delle statine devono essere monitorate con attenzione (vedere paragrafo 4.4).
	↑ Statine
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone	Interazione non studiata.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o metadone.
	Effetto atteso:
	↔ Ledipasvir
Metadone (terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	R-metadone
	↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
	↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
	↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)
	S-metadone
	↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
	↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
	↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)
	↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)
	GS-331007
	↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)
	↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
IMMUNOSOPPRESSIVI
Ciclosporinag	Interazione non studiata.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o ciclosporina all’inizio della co-somministrazione. Successivamente, può essere richiesto un attento monitoraggio e possibili aggiustamenti della dose di ciclosporina
	Effetto atteso:
	↑ Ledipasvir
	↔ Ciclosporina
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)h	Ciclosporina
	↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
	↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
	Sofosbuvir
	↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
	↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)
	GS-331007
	↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
	↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Tacrolimus	Interazione non studiata.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. Successivamente, può essere richiesto un attento monitoraggio e possibili aggiustamenti della dose di tacrolimus.
	Effetto atteso:
	↔ Ledipasvir
Tacrolimus (dose singola da 5 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)h	Tacrolimus
	↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
	↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
	Sofosbuvir
	↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
	↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
	GS-331007
	↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
	↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/ etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d	Norelgestromina	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali.
	↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)
	↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)
	↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)
	Norgestrel
	↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
	↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)
	↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)
	Etinil estradiolo
	↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)
	↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)
	↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)
Norgestimato/ etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	Norelgestromina
	↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
	↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)
	↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)
	Norgestrel
	↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
	↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)
	↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)
	Etinil estradiolo
	↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
	↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)
	↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

^a Rapporto medio (90% CI) della farmacocinetica dei farmaci co-somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali. Nessun effetto = 1,00. ^b Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani. ^c Somministrato come Harvoni. ^d Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 70-143%. ^e Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili. ^f La somministrazione sfalsata (a distanza di 12 ore) di atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o darunavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e Harvoni ha fornito risultati simili. ^g Questo studio è stato condotto in presenza di altri due antivirali ad azione diretta. ^h Limite di bioequivalenza/equivalenza all’80-125%.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di ledipasvir e 400 mg di sofosbuvir. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 156,8 mg di lattosio (come monoidrato) e 261 microgrammi di lacca alluminio giallo tramonto FCF. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.