Gli effetti indesiderati associati alla terapia con gemcitabina osservati più comunemente comprendono nausea con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria osservati in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10–40% dei pazienti (l’incidenza più alta è stata osservata nei pazienti affetti da carcinoma polmonare); reazioni allergiche cutanee sono state osservate in circa il 25% dei pazienti e sono state associate a prurito nel 10% dei pazienti. La frequenza e gravità delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, velocità di infusione e intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti sono reazioni avverse dose–limitanti (vedere paragrafo 5.2). Risultati di studi clinici Definizione della frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000 , <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000). La tabella che segue fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati da studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI	FREQUENZA PER RAGGRUPPAMENTO
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune
	• Leucopenia (Neutropenia di Grado 3 = 19,3 %; di Grado 4 = 6 %). La riduzione della funzionalità midollare varia da lieve a moderata ed è più pronunciata per la conta dei granulociti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
	• Trombocitopenia
	• Anemia
	Comune
	• Neutropenia febbrile
	Molto raro
	• Trombocitosi
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro
	• Reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune
	• Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Comune
	• Cefalea
	• Insonnia
	• Sonnolenza
	Non comune
	• Accidente cerebrovascolare
	Molto raro
	• sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4.)
Patologie cardiache	Non comune:
	• Aritmie, prevalentemente di natura sopraventricolare
	• Insufficienza cardiaca
	Raro
	• Infarto del miocardio
Patologie vascolari	Raro
	• Segni clinici di vasculite periferica e gangrena
	• Ipotensione
	Molto raro
	Sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune
	• Dispnea – di solito lieve e di rapida risoluzione senza trattamento
	Comune
	• Tosse
	• Rinite
	Non comune
	• Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4)
	• Broncospasmo – di solito lieve e transitorio potendo richiedere trattamento parenterale
	Raro
	• Edema polmonare
	• Sindrome da distress respiratorio dell’adulto (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali	Molto comune
	• Vomito
	• Nausea
	Comune
	• Diarrea
	• Stomatite e ulcerazione della bocca
	• Stipsi
	Molto raro
	• Colite ischemica
Patologie epatobiliari	Molto comune
	• Aumento delle transaminasi epatiche (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina
	Comune
	• Aumento della bilirubina
	Non comune
	• Grave epatotossicità, comprendente insufficienza epatica e decesso
	Raro
	• Aumento della gamma–glutamiltransferasi (GGT)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune
	• Eruzione cutanea allergica frequentemente associate a prurito
	• Alopecia
	Comune
	• Prurito
	• Sudorazione
	Raro
	• Reazioni cutanee gravi, comprendenti desquamazione ed eruzioni cutanee bollose
	• Ulcerazione
	• Formazione di vescicole e ulcere
	• Desquamazione
	Molto raro
	• Necrolisi tossica epidermica
	• Sindrome di Stevens–Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune
	• Mal di schiena
	• Mialgia
Patologie renali e urinarie	Molto comue
	• Ematuria
	• Lieve proteinuria
	Non comune
	• Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
	• Sindrome emolitica uremica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune
	• Sintomi simil–influenzali – I sintomi più comuni sono febbre, cefalea, tremori, mialgia, astenia e anoressia. Sono stati anche riportati tosse, rinite, malessere, sudorazione e difficoltà ad addormentarsi.
	• Edema/edema periferico–incluso edema facciale. L’edema è di solito reversibile dopo interruzione del trattamento. Comune
	• Febbre
	• Astenia
	• Brividi
	Raro
	• Reazioni nel sito d’iniezione – di natura tendenzialmente lieve
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Raro
	• Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5)
	• Recall da radiazione

Impiego in associazione nel carcinoma della mammella La frequenza di tossicità ematologiche di grado 3 e 4, soprattutto neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è usata in associazione con paclitaxel. Tuttavia, l’aumento di queste reazioni avverse non si associa con un aumento dell’incidenza di infezioni o di eventi emorragici. L’affaticamento e la neutropenia febbrile si verificano con maggior frequenza quando la gemcitabina viene usata in associazione con paclitaxel. L’affaticamento, che non si associa ad anemia, si risolve abitualmente dopo il primo ciclo di terapia.

Eventi avversi di grado 3 e 4 Paclitaxel vs. gemcitabina in associazione a paclitaxel
Numero (%) dei pazienti
	Braccio Paclitaxel (N=259)		Braccio Gemcitabina in associazione a Paclitaxel (N=262)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Non relative ad analisi di laboratorio
Neutropenia febbrile	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Affaticamento	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatia motoria	2 (0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
Neuropatia sensoriale	9 (3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

*La neutropenia di Grado 4 che persiste per più di 7 giorni si verificava nel 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento di associazione e nel 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con paclitaxel. Impiego in associazione nel carcinoma della vescica

vs. Gemcitabina in associazione a cisplatino
Numero (%) dei pazienti
	Braccio MVAC* (N=196)		Braccio Gemcitabina in associazione a cisplatino (N=200)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
nemia	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombocitopenia	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Non relative ad analisi di laboratorio
Nausea e vomito	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Diarrea	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infezione	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatite	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

*Metotrexato, Vinblastina, Doxorubicina e Cisplatino Impiego in associazione nel carcinoma dell’ovaio

Eventi avversi di Grado 3 e 4 Carboplatino versus Gemcitabina in associazione a carboplatino
Numero (%) dei pazienti
	Braccio Carboplatino (N=174)		Braccio Gemcitabina in associazione a carboplatino (N=175)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia	10(5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenia	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8 (4,6)
Leucopenia	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9 (5,1)
Non relativi ad analisi di laboratorio
Emorragia	0(0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0,0)
Neutropenia febbrile	0(0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0,0)
Infezione senza neutropenia	0(0)	0(0,0)	(0,0)	1(0,6)

La neuropatia sensoriale è stata anche più frequente nel braccio di trattamento in associazione rispetto a quello con impiego del solo carboplatino. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.