EURARTESIM 3CPR RIV 160MG+20MG -Avvertenze e precauzioni

Eurartesim non deve essere usato per il trattamento di malaria falciparum severa (vedere paragrafo 4.3) e, a causa dell'insufficienza dei dati, non deve essere usato per il trattamento di malaria dovuta a Plasmodium vivax, Plasmodium malariae o Plasmodium ovale. La lunga emivita di piperachina (circa 22 giorni) deve essere tenuta presente nel caso in cui si inizi la somministrazione di un altro agente antimalarico a causa dell’insuccesso del trattamento o di una nuova infezione da malaria (vedere di seguito e paragrafi 4.3 e 4.5). Piperachina è un debole inibitore del CYP3A4. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di Eurartesim con medicinali che manifestano modelli variabili di inibizione, induzione o competizione per il CYP3A4, poiché gli effetti terapeutici e/o tossici di alcuni medicinali somministrati in concomitanza potrebbero essere alterati. Piperachina è inoltre un substrato del CYP3A4. Un moderato aumento delle concentrazioni plasmatiche di piperachina (< 2 volte) è stato osservato quando questa è stata somministrata con forti inibitori del CYP3A4, con conseguente potenziale esacerbazione dell’effetto sul prolungamento del QTc (vedere paragrafo 4.5). L’esposizione a piperachina può aumentare anche in caso di somministrazione concomitante con deboli o moderati inibitori del CYP3A4 (ad es. contraccettivi orali). Pertanto, si deve usare cautela in caso di somministrazione concomitante di Eurartesim e qualsiasi inibitore del CYP3A4 e si deve considerare il monitoraggio dell’ECG. A causa dell’assenza di dati di farmacocinetica a dosi ripetute per piperachina, la somministrazione con qualsiasi forte inibitore del CYP3A4 deve essere sconsigliata dopo l’inizio (ossia la prima dose) di Eurartesim (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Eurartesim non deve essere usato durante la gravidanza, in situazioni in cui siano disponibili altri antimalarici idonei ed efficaci (vedere paragrafo 4.6). In assenza di dati dagli studi di cancerogenicità e a causa della mancanza di esperienza clinica con cicli ripetuti di trattamento nell’uomo, non possono essere somministrati più di due cicli di Eurartesim nell’arco di 12 mesi (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Effetti sulla ripolarizzazione cardiaca Negli studi clinici con Eurartesim è stato eseguito un numero limitato di ECG durante il trattamento. Tali ECG hanno dimostrato che il prolungamento del QTc si verifica con più frequenza e in misura maggiore in associazione alla terapia con Eurartesim rispetto ai farmaci di confronto (vedere paragrafo 5.1 per i dettagli dei farmaci di confronto). L’analisi degli eventi avversi cardiaci negli studi clinici ha dimostrato che essi sono stati segnalati con più frequenza nei pazienti trattati con Eurartesim, rispetto ai pazienti trattati con farmaci antimalarici di confronto (vedere paragrafo 4.8). Prima della terza dose di Eurartesim, in uno dei due studi di Fase III in 3/767 pazienti (0,4%) è stato segnalato un valore QTcF > 500 ms, rispetto a nessun paziente nel gruppo di confronto. Il potenziale di Eurartesim di prolungare l’intervallo QTc è stato studiato in gruppi paralleli di volontari sani, che hanno assunto ciascuna dose con un pasto ad alto (≈1000 Kcal) o basso (≈400 Kcal) contenuto lipidico/calorico o a digiuno. Rispetto al placebo, gli aumenti medi massimi del QTcF, il Giorno 3 di somministrazione di Eurartesim, sono stati rispettivamente di 45,2, 35,5 e 21,0 ms, nelle rispettive condizioni di somministrazione. Il prolungamento del QTcF osservato a digiuno ha avuto una durata compresa tra 4 e 11 ore, dopo la somministrazione dell’ultima dose il Giorno 3. Il prolungamento medio del QTcF rispetto al placebo si è ridotto a 11,8 ms, a 24 ore, e a 7,5 ms, a 48 ore. Nessun soggetto sano in cui la somministrazione è avvenuta a digiuno ha evidenziato un QTcF maggiore di 480 ms, o un aumento rispetto al basale maggiore di 60 ms. Il numero di soggetti con QTcF superiore a 480 ms dopo la somministrazione con un pasto ipocalorico è stato 3/64, mentre 10/64 presentavano valori QTcF superiori a questa soglia dopo la somministrazione con un pasto ipercalorico. Nessun soggetto ha riportato un valore QTcF superiore a 500 ms in alcuna delle condizioni di somministrazione. Un ECG deve essere eseguito non appena possibile durante il trattamento con Eurartesim e il monitoraggio dell’ECG deve essere previsto per i pazienti che potrebbero avere un maggiore rischio di sviluppare aritmia in associazione con il prolungamento del QTc (vedere di seguito). Se clinicamente opportuno, occorre considerare la possibilità di eseguire un ECG su tutti i pazienti prima dell’assunzione dell’ultima delle tre dosi giornaliere e circa 4-6 ore dopo l’ultima dose, poiché il rischio di un prolungamento dell’intervallo QTc potrebbe essere maggiore durante questo periodo (vedere paragrafo 5.2). Intervalli del QTc superiori a 500 ms sono associati a un marcato rischio di tachiaritmie ventricolari potenzialmente letali. Pertanto, il monitoraggio dell’ECG durante le 24-48 ore seguenti deve essere previsto per i pazienti in cui si riscontra un prolungamento di tale portata. Questi pazienti non devono ricevere un’altra dose di Eurartesim e devono essere sottoposti a una terapia antimalarica alternativa. Rispetto ai maschi adulti, le pazienti di sesso femminile e i pazienti anziani hanno intervalli QTc più lunghi. Pertanto, potrebbero essere più sensibili agli effetti dei medicinali che prolungano il QTc, come Eurartesim, e richiedono particolare cautela. Anemia emolitica ritardata Anemia emolitica ritardata è stata osservata fino a un mese dopo l’uso di artesunato per via endovenosa ed il trattamento in associazione a base di artemisinina per via orale (ACT), includendo segnalazioni riguardanti Eurartesim. I fattori di rischio possono comprendere giovane età (bambini di età inferiore a 5 anni) e precedente trattamento con artesunato per via endovenosa. I pazienti e i caregiver devono essere avvisati di prestare attenzione ai segni ed ai sintomi di emolisi post-trattamento, inclusi pallore, ittero, urine di colore scuro, febbre, stanchezza, respiro affannoso, capogiri e confusione. Popolazione pediatrica Si consiglia una precauzione speciale nei bambini piccoli quando compare il vomito, data la probabilità che si sviluppino squilibri elettrolitici. Questi possono aumentare l’effetto di prolungamento del QTc di Eurartesim (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza epatica e renale Eurartesim non è stato valutato in pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.2). A causa del potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di piperachina, si consiglia cautela in caso di somministrazione di Eurartesim a pazienti con ittero e/o con insufficienza renale o epatica moderata o grave, e si raccomanda il monitoraggio ECG e della potassiemia.