L’utilizzo a lungo termine della TOS è associato ad un aumento del rischio di cancro mammario e di sviluppare altre neoplasie estrogeno–dipendenti benigne e maligne (es. neoplasie ovariche). Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estroprogestinici, quali infarto miocardico ed ictus, probabile demenza. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.3 e 4.4. Per quanto riguarda la stima della percentuale complessiva dei soggetti trattati dai quali ci si attende almeno una reazione avversa, e l’elenco delle reazioni avverse che possono comparire in almeno il 10% dei soggetti trattati, si fa riferimento ai dati in letteratura relativi agli estrogeni coniugati. Durante il primo anno del Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study (HOPE), un totale di 2805 donne in postmenopausa sono state assegnate casualmente ad uno degli 8 bracci del trattamento, 348 pazienti erano nel braccio con 0,625 mg estrogeni coniugati. Gli eventi avversi più frequentemente riferiti, verificatisi in oltre il 10 % dei pazienti durante lo studio clinico di fase III, sono stati cefalea, dolore addominale e sanguinamento irregolare. Nel primo anno dello studio HOPE, un totale di 2805 donne in postmenopausa sono state assegnate casualmente ad uno degli 8 bracci, 338 pazienti erano nel braccio con 0,45 mg estrogeni coniugati. Gli eventi avversi più frequentemente riferiti, verificatisi in oltre il 10 % dei pazienti durante lo studio clinico di fase III sono stati cefalea, dolore addominale e nausea. I seguenti effetti indesiderati, inseriti utilizzando la Classificazione per Sistemi ed Organi, utilizzando la terminologia MedDRA (inserendo il PT o, dove più opportuno, il LLT), sono stati riportati con Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia o sono effetti indesiderati associati agli estrogeni. Non è possibile calcolare la frequenza di questi eventi in base ai dati di vendita per la determinazione dell’esposizione dei pazienti. Nella tabella seguente sono riportate, tali percentuali estrapolate dai dati in letteratura per l’utilizzo di associazioni estroprogestiniche nella TOS secondo la seguente frequenza: • molto comuni (≥1/10); • comuni (≥1/100, <1/10); • non comuni (≥1/1000, < 1/100); • rari (≥1/10000, < 1/1000); • molto rari (<1/10000), inclusi i casi isolati; • non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione organo–sistema	Molto comune >1/10	Comune >1/100 e <1/10	Non comune >1/1000 e < 1/100	Raro >1/10.000 e < 1/1.000	Molto raro <1/10.000	Frequenza non nota
Disturbi del sistema immunitario				Reazione anafilattica/anafilattoide.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Fluttuazioni del peso (aumento e calo ponderale).	Anoressia	Tolleranza al glucosio alterata	Porfiria aggravata, ipocalcemia.	Ritenzione di liquidi.
Disturbi psichiatrici		Disturbo dell’umore; depressione.	Libido diminuita; perdita della libido.	Irritabilità.
Patologie del sistema nervoso			Capogiro; cefalea; emicrania;	Accidente cerebrovascolare; ictus; epilessia aggravata.	Corea aggravata.	Demenza
Patologie dell’occhio			Intolleranza a lenti a contatto.		Trombosi vascolare retinica.
Patologie vascolari			Evento tromboembolico (es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Embolia polmonare.	Asma aggravata.
Patologie gastrointestinali			Patologia gastrica; nausea; dolore addominale; crampi addominali.	Vomito; pancreatite.
Patologie epatobiliari			Patologia della colecisti (colecistopatia);		Ittero colestatico.	Modifiche della funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Melasma o cloasma; alopecia.	Eruzione cutanea; rash; prurito; irsutismo.	Dermatite allergica; orticaria; angioedema	Eritema multiforme; eritema nodoso; porpora vascolare.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia; spasmi muscolari.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Tensione mammaria.	Emorragia da sospensione; emorragia vaginale.	Disturbo mestruale;	Dismenorrea; galattorrea; negli uomini ginecomastia; in casi isolati iperplasia endometriale; cambiamenti fibrocistici del seno.		Lattazione diminuita; aumento del volume mammario; aggravamento di endometriosi; sindrome simil–premestruale.
Esami diagnostici			Trigliceridi ematici aumentati.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigine
Esami diagnostici			Aumento della pressione arteriosa.
Patologie cardiache				Infarto miocardico; malattia coronarica.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)			Cancro della mammella.	Aumento di dimensioni di mioma; leiomioma uterino ingrandito; ingrossamento dell’emangioma del fegato.	Cancro dell’endometrio; cancro dell’ovaio; cancro di colon e retto.
Infezioni ed infestazioni		Vaginite compresa candida vaginale.

L’utilizzo a lungo termine della TOS è associato ad un aumento del rischio di cancro mammario e di sviluppare altre neoplasie estrogeno–dipendenti benigne e maligne (es. neoplasie ovariche). • Rischio di carcinoma mammario È stato riportato un incremento fino a 2 volte maggiore del rischio di diagnosi di tumore della mammella nelle donne che utilizzano terapia estro–progestinica combinata per più di 5 anni. Ogni incremento di rischio nelle pazienti in terapia con soli estrogeni è sostanzialmente più basso di quello osservato nelle utilizzatrici di terapia combinata estro–progestinica. Il livello di rischio è dipendente dalla durata di utilizzo. (vedere paragrafo 4.4). I risultati del più grande trial randomizzato placebo–controllato (studio WHI) e del più grande studio epidemiologico (MWS) sono presentati di seguito: Studio Million Women – Rischio addizionale stimato di tumore della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo età (anni)	Casi addizionali per 1000 non utilizzatrici di TOS nel periodo di 5 anni*	Rischio relativo & 95%CI#	Casi addizionali per 1000 utilizzatrici di TOS negli ultimi 5 anni (95%CI)
TOS con soli estrogeni
50–65	9–12	1.2	1– 2 (0 – 3)
Terapia combinata estrogeni–progestinici
50–65	9–12	1.7	6 (5 – 7)
# Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta con la durata crescente di utilizzo di TOS. Nota: dal momento che l’incidenza naturale di cancro al seno differisce per Paese dell’UE, anche il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà proporzionalmente.

* Incremento incidenza ricavato dai Paesi Industrializzati Studi US WHI – rischio addizionale di tumore mammario dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo oltre i 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi addizionali per 1000 utilizzatrici di TOS oltre i 5 anni (95%CI)
TOS con soli estrogeni CEE
50–79	21	0.8 (0.7–1.0)	–4 (–6 – 0)**
Terapia combinata estrogeni–progestinici (CEE+ MPA) ‡
50–79	14	1.2 (1.0–1.5)	+4 (0 – 9)

** Studio WHI in donne senza utero, che non hanno mostrato un incremento del rischio di tumore mammario ‡ Quando l’analisi è stata ristretta a donne che non avevano utilizzato TOS prima dello studio, non è stato osservato nessun incremento di rischio apparente durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era maggiore rispetto alle donne che non erano in trattamento con farmaci impiegati nella TOS. • Rischio di carcinoma endometriale Donne in post menopausa con utero intatto Il rischio di carcinoma endometriale è di circa 5 donne ogni 1000 che non utilizzano la TOS con utero intatto. Nelle donne con utero integro, l’uso di TOS con soli estrogeni non è raccomandato perché incrementa il rischio di cancro endometriale, rischio che incrementa in modo proporzionale con la durata del trattamento (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata del trattamento con soli estrogeni e del dosaggio di estrogeno somministrato, l’aumento del rischio di sviluppare un carcinoma endometriale negli studi epidemiologici variava dai 5 ai 55 casi in più diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni. Il rischio di sviluppare un carcinoma endometriale è maggiore da 2 a 12 volte nelle donne che fanno uso di estrogeni senza aggiunta di progestinico, se confrontato con quello di donne non in trattamento. L’aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo incremento di rischio, ma determina una emorragia da sospensione simil–mestruale a partire dagli ultimi giorni di somministrazione del progestinico. L’utilizzo continuo di progesterone ed estrogeno evita la comparsa dell’emorragia da sospensione simil–mestruale, ma può determinare sanguinamenti intermittenti, specialmente all’inizio della terapia, o se usati nei 12 mesi seguenti l’ultima mestruazione. Nello studio Million Women l’uso per 5 anni di TOS combinata (trattamento sequenziale o continuo) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR: 1.0 (0.8–1.2)). • Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro–progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta–analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. • Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata ad un aumento del rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare, pari a 1.3–3 volte. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.4). Di seguito sono presentati i risultati degli studi WHI: Studi WHI– rischio addizionale di TEV oltre i 5 anni di utilizzo

Intervallo età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo oltre i 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi addizionali per 1000 utilizzatrici di TOS
TOS con soli estrogeni orali***
50–59	7	1.2 (0.6 – 2.4)	1 (–3 – 10)
Terapia orale combinata estrogeni–progestinici
50–59	4	2.3 (1.2 – 4.3)	5 (1 – 13)

*** Studio in donne senza utero • Rischio di patologia cardiaca coronarica Il rischio di patologia cardiaca coronarica è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di TOS combinata estro–progestinica di età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4). • Rischio di ictus ischemico L’impiego di terapia con soli estrogeni e della terapia combinata estrogeni + progestinici è associato ad un aumento fino 1.5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l’uso di TOS. Tale rischio relativo non è dipendente dall’età o dalla durata della terapia, ma essendo il rischio di base fortemente correlato all’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che utilizzano TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI combinati – rischio addizionale di ictus ischemico**** oltre i 5 anni di utilizzo

Intervallo età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo oltre i 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi addizionali per 1000 utilizzatrici di TOS oltre i 5 anni
50–59	8	1.3 (1.1 – 1.6)	3 (1 – 5)

**** non è stata fatta nessuna differenziazione tra ictus ischemico e ictus emorragico Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".