Esami/visite mediche Prima di iniziare o riprendere l’uso di ESTINETTE si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a ESTINETTE rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di ESTINETTE deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di ESTINETTE debba essere interrotto. Disturbi circolatori Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come ESTINETTE può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a ESTINETTE, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Si stima¹che su 10.000 donne che usano un COC contenente gestodene, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 6²donne che usano un COC contenente levonorgestrel. In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. ¹Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel. ²Valore medio dell’intervallo 5-7 per 10.000 anni-donna, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso. Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche. Fattori di rischio TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). ESTINETTE è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto benefici-rischi sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se ESTINETTE non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su "Fertilità, gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: - gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; - dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; - maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: - comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; - tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; - dolore acuto al torace; - stordimento grave o capogiri; - battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come "mancanza di respiro" e "tosse") sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). ESTINETTE è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto benefici-rischi sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA Le donne devono essere avvisate di rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, e di informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di accidente cerebrovascolare possono includere: - intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; - improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; - improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; - improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; - improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; - perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico possono includere: - dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;- fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; - sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; - sudorazione, nausea, vomito o capogiri; - estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; - battiti cardiaci accelerati o irregolari. I parametri biochimici che indicano una predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, includono la resistenza alla proteina C attivata (APCR), l’iperomocisteinemia, il deficit di antitrombina III, il deficit di proteina C, il deficit di proteina S e gli anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante). Nella valutazione del rapporto vantaggi/svantaggi, il medico deve considerare che il trattamento adeguato di una determinata condizione clinica può ridurre il rischio associato alla trombosi e che il rischio di sviluppare trombosi durante la gravidanza è maggiore che con l’uso di contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (<50 mcg di etinilestradiolo). Tumori: Cancro cervicale Il più importante fattore di rischio per il cancro cervicale è l’infezione da HPV persistente. Alcuni studi epidemiologici hanno riportato che l’uso a lungo termine dei contraccettivi orali combinati può ulteriormente contribuire a questo rischio aumentato, ma è controverso il ruolo di fattori confondenti in questa valutazione, ad es. lo screening cervicale e il comportamento sessuale incluso l’uso di contraccettivi di barriera. Cancro mammario Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici riporta che c’è un rischio relativo leggermente aumentato di avere una diagnosi di tumore della mammella (RR=1,24) nelle donne che al momento assumono contraccettivi orali combinati. Questo eccesso di rischio si riduce gradualmente nei 10 anni successivi alla sospensione dei contraccettivi orali combinati. Poiché il tumore della mammella insorge raramente nelle donne di età inferiore a 40 anni, l’aumento dei casi diagnosticati di questa neoplasia nelle donne che usano attualmente i contraccettivi orali combinati o che li hanno usati di recente, è basso rispetto al rischio di tumore della mammella nell’arco dell’intera vita. Il rischio aumentato può essere dovuto a una diagnosi più precoce di tumore mammario nelle donne che usano contraccettivi orali combinati, ad effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a una combinazione di entrambi questi meccanismi. I tumori mammari addizionali diagnosticati nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati o che assumevano contraccettivi orali combinati negli ultimi dieci anni tendono ad essere localizzati nella mammella più dei tumori documentati in donne che non hanno mai usato contraccettivi orali combinati. Con l’uso di dosi più elevate di contraccettivi orali combinati (50 mcg di etinilestradiolo) il rischio di cancro endometriale ed ovarico è ridotto. Non è confermato se ciò è vero anche per dosaggi più bassi di contraccettivi orali combinati. Cancro epatico e patologie epatiche In rari casi, sono state segnalate neoplasie epatiche benigne e, in casi ancora più rari, maligne. In casi isolati queste neoplasie hanno portato a emorragia intraddominale con esito potenzialmente fatale. Considerare la possibilità di neoplasia epatica come diagnosi differenziale in presenza di forte dolore addominale superiore, in caso di epatomegalia o dinanzi a segni di emorragia intra-addominale nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati. Alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso di contraccettivi orali combinati finché gli indicatori della funzionalità epatica non si normalizzano. Altri disturbi Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare per questo disturbo potrebbero essere a maggiore rischio di pancreatite se assumono un contraccettivi orali combinati. Malgrado siano stati segnalati lievi innalzamenti della pressione arteriosa in molte donne che prendono contraccettivi orali combinati, gli aumenti importanti dal punto di vista clinico sono rari. Se insorge ipertensione persistente durante l’assunzione dei contraccettivi orali combinati, sospenderli e curare lo stato ipertensivo. Dove pertinente sarà possibile riprendere l’uso dei contraccettivi orali combinati una volta ottenuti valori normotesi con la terapia anti-ipertensiva. È stato segnalato che le seguenti condizioni possono verificarsi, o peggiorare, sia durante la gravidanza sia durante l’uso dei contraccettivi orali combinati, benché non si abbiano prove definitive di un rapporto causale: ittero e/o prurito legato a colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita di udito a causa di otosclerosi. Alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso di contraccettivi orali combinati finché gli indicatori della funzionalità epatica non si normalizzano. In caso di ricomparsa di un ittero colestatico in corso in precedenza durante la gravidanza o durante un precedente uso di ormoni sessuali, l’uso di contraccettivi orali combinati deve essere interrotto. Sono stati documentati danni epatici in donne che usano COC. La diagnosi precoce di danno epatico causato da farmaci può ridurre la gravità della tossicità epatica quando il farmaco viene sospeso. Se il danno epatico è diagnosticato, la paziente deve sospendere l’uso di contraccettivi orali, usare la contraccezione non ormonale e rivolgersi al suo medico. Anche se i contraccettivi orali combinati possono avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non c’è evidenza a favore della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che assumono contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (<50 mcg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente seguite, soprattutto quando iniziano l’uso di contraccettivi orali combinati. Il morbo di Crohn e la colite ulcerosa sono stati associati all’impiego dei contraccettivi orali combinati. Può insorgere cloasma, particolarmente fra le donne con anamnesi di cloasma durante la gravidanza. Le donne predisposte al cloasma devono evitare l’esposizione alla luce solare o alla radiazione ultravioletta mentre assumono i contraccettivi orali combinati. Emicrania/cefalea Le donne con emicrania (soprattutto emicrania con aura) e che usano COC sono a maggior rischio di avere un ictus. Sistema immunitario Angioedema Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di agioedema. Non prendere preparati erboristici contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni) durante l’assunzione di ESTINETTE, a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici di ESTINETTE (vedere paragrafo 4.5). Riduzione dell’efficacia L’efficacia dei contraccettivi orali potrebbe ridursi se ci si dimentica di assumere le compresse oppure in caso di patologie gastro-intestinali (vedere paragrafo 4.2) o con l’uso concomitante di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Riduzione del controllo del ciclo Con l’assunzione di qualunque contraccettivo orale combinato è possibile un sanguinamento irregolare (spotting o metrorragia), particolarmente nei primi mesi d’uso. Pertanto è opportuno procedere alla valutazione di eventuale sanguinamento irregolare solo dopo un periodo di adattamento di circa 3 cicli. Se il sanguinamento irregolare si manifesta dopo precedenti cicli regolari, va considerata una causa non ormonale e vanno adottate appropriate misure diagnostiche per escludere una neoplasia maligna o una gravidanza. Queste misure possono includere il curettage. Se vengono escluse cause non ormonali, si può valutare l’uso di contraccettivi orali combinati a più elevato contenuto ormonale. In alcune donne, non si ha sanguinamento da sospensione nell’intervallo di non assunzione delle compresse. Se le compresse sono state assunte in base alle istruzioni di cui al paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se invece l’assunzione delle compresse non è avvenuta in base alle istruzioni prima dell’assenza di sanguinamento da sospensione, oppure se si saltano due sanguinamenti consecutivi da sospensione, deve essere esclusa la possibilità di gravidanza prima di continuare a prendere il contraccettivi orali combinati. Aumento delle ALT Nel corso di studi clinici con pazienti trattate per epatite C (da HCV) con farmaci contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir (con o senza ribavirina), incrementi delle transaminasi (ALT) oltre 5 volte il limite superiore di normalità si sono verificati con una frequenza significativamente superiore nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, quali i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). ESTINETTE contiene 35,3068 mg di lattosio monoidrato per compressa. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. ESTINETTE contiene 19,66 mg di saccarosio per compressa. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento del glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.