Negli studi di Fase 1–4 gli effetti indesiderati associati a DepoCyte che sono stati riportati più comunemente erano cefalea (23%), aracnoidite (16%), piressia (14%), debolezza (13%), nausea (13%), vomito (12%), stato confusionale (11%), diarrea (11%), trombocitopenia (10%), e stanchezza (6%). Gli effetti indesiderati relativi agli studi di Fase 1–4 nei pazienti con meningite linfomatosa che avevano ricevuto DepoCyte o citarabina sono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e frequenza (Molto comune (≥1/10); e Comune (≥1/100 a < 1/10); Non comune (≥1/1,000 a <1/100); Raro (≥1/10,000 a <1/1,000); Molto raro(<1/10,000)) nella Tabella 1 sottostante. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Effetti indesiderati che si sono verificati in > 10% dei cicli in entrambi i gruppi di trattamento negli studi di Fase 1–4 nei pazienti con meningite linfomatosa che hanno ricevuto DepoCyte 50 mg (n = 151 cicli) o citarabina (n = 99 cicli)
Patologie del sistema emolinfopoietico
DepoCyte	Molto comune : Trombocitopenia
Citarabina	Molto comune : Trombocitopenia
Patologie del sistema nervoso
DepoCyte	Molto comune : aracnoidite, stato confusionale, cefalea
Citarabina	Molto comune : aracnoidite, cefalea
	Comune : stato confusionale
Patologie gastrointestinali
DepoCyte	Molto comune : diarrea, vomito, nausea
Citarabina	Molto comune : diarrea, vomito, nausea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
DepoCyte	Molto comune : debolezza, piressia
	Comune : stanchezza
Citarabina	Molto comune : debolezza, piressia, stanchezza

*La durata del ciclo di induzione e di mantenimento era rispettivamente di 2 e 4 settimane, durante le quali il paziente ha ricevuto 1 dose di DepoCyte o 4 dosi di citarabina. I pazienti che hanno ricevuto citarabina, ma che non hanno completato tutte le 4 dosi di un ciclo venivano conteggiati come se avessero ricevuto un ciclo completo Patologie del sistema nervoso DepoCyte può produrre una grave tossicità neurologica. La somministrazione intratecale di citarabina può causare mielopatia (3%) e altre manifestazioni di tossicità neurologica che a volte conducono a un danno neurologico permanente. In seguito alla somministrazione intratecale di DepoCyte sono stati riportati gravi episodi di tossicità a livello del sistema nervoso centrale, che comprendevano convulsioni persistenti (7%), estrema sonnolenza (3%), emiplegia (1%), disturbi visivi, inclusa la cecità (1%), sordità (3%) e paralisi del nervo cranico (3%). Inoltre sono stati osservati i sintomi e i segni di una neuropatia periferica, quali dolore (1%), intorpidimento (3%), parestesia (3%), ipoestesia (2%), debolezza (13%), e alterazioni del controllo intestinale (3%) e vescicale (incontinenza) (1%), e in alcuni casi questa combinazione di segni e sintomi neurologici è stata riportata come "Sindrome della coda equina" (3%). Gli effetti indesiderati che possono riflettere neurotossicità sono elencati nella Tabella 2 secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e frequenza: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 a < 1/10); e Non comune (≥ 1/1,000 a < 1/100). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Possibili effetti indesiderati che riflettono neurotossicità nelle Fasi II, III, e IV nei pazienti che hanno ricevuto DepoCyte 50 mg (n = 99 cicli) o citarabina (n = 84 cicli)

Disturbi psichiatrici
DepoCyte	Comune : sonnolenza
Citarabina	Comune : sonnolenza
Patologie del sistema nervoso
DepoCyte	Comune : sindrome della coda equina, convulsioni, paralisi dei nervi cranici, ipoestesia, mielopatia, parestesia, emiplegia, intorpidimento
Citarabina	Comune: sindrome della coda equina, convulsioni, paralisi dei nervi cranici, ipoestesia, mielopatia, parestesia, emiplegia, intorpidimento
Patologie dell’occhio
DepoCyte	Comune : disturbi visivi, cecità
Citarabina	Comune : disturbi visivi, cecità
Patologie dell’orecchio e del labirinto
DepoCyte	Comune : sordità
Citarabina	Comune : sordità
Patologie gastrointestinali
DepoCyte	Comune : alterato controllo intestinale
Citarabina	Comune : alterato controllo intestinale
Patologie renali e urinarie
DepoCyte	Comune : incontinenza urinaria
Citarabina	Comune : incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
DepoCyte	Molto comune : debolezza
	Comune : dolore
Citarabina	Molto comune : debolezza
	Comune : dolore

Tutti i pazienti che ricevono DepoCyte devono essere trattati contemporaneamente con desametasone per alleviare i sintomi di aracnoidite. Gli effetti tossici possono essere correlati a una dose singola o agli effetti cumulativi di più dosi. Dal momento che gli effetti tossici possono manifestarsi in ogni momento durante la terapia (sebbene siano più probabili entro 5 giorni di somministrazione), i pazienti che ricevono il trattamento con DepoCyte devono essere continuamente monitorati per l’eventuale sviluppo di neurotossicità. Se i pazienti sviluppano neurotossicità, si dovranno ridurre le successive dosi di DepoCyte e, se la tossicità persiste, il trattamento dovrà essere interrotto. L’aracnoidite, un effetto indesiderato molto comunemente associato a DepoCyte, è una sindrome che si manifesta con la comparsa di numerosi effetti indesiderati. L’incidenza di questi effetti indesiderati, che possono riflettere un’irritazione meningea, è la seguente: cefalea (24%), nausea (18%), vomito (17%), piressia (12%), rigidità cervicale (3%), dolore cervicale (4%), dolore lombare (7%), meningismo (<1%), convulsioni (6%), idrocefalo (2%), e pleiocitosi liquorale associata o meno adalterazione dello stato di coscienza (1%). La successiva Tabella 3 elenca questi effetti indesiderati per i pazienti trattati con DepoCyte, e per i pazienti trattati con metotrexato e citarabina. Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e frequenza: Molto comune (_≥1/10); Comune (≥1/100 a < 1/10); e Non comune (≥ 1/1,000 a < 1/100). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Possibili effetti indesiderati che riflettono irritazione meningea nei pazienti in Fase II, III, e IV
Patologie del Sistema Nervoso
DepoCyte (n = 929 cicli	Molto comune : cefalea
	Comune : convulsioni, idrocefalo acquisito, pleiocitosi liquorale
	Non comune : meningismo
Metotrexato (n = 258 cicli)	Molto comune : cefalea
	Comune : convulsioni idrocefalo acquisito, meningismo
Citarabina (n = 99 cicli)	Molto comune : cefalea
	Comune : convulsioni, meningismo
Patologie gastrointestinali
DepoCyte (n = 929 cicli)	Molto comune : vomito, nausea
Metotrexato (n = 258 cicli)	Molto comune : vomito, nausea
Citarabina (n = 99 cicli)	Molto comune : vomito, nausea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
DepoCyte (n = 929 cicli)	Comune : dolore lombare, dolore cervicale, rigidità cervicale
Metotrexato (n = 258 cicli)	Comune : dolore lombare, dolore cervicale
	Non comune : rigidità cervicale
Citarabina (n = 99 cicli)	Comune : Dolore lombare, dolore cervicale, rigidità cervicale
alterazioni Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
DepoCyte (n = 929 cicli)	Molto comune : piressia
Metotrexato (n = 258 cicli)	Comune : piressia
Citarabina (n = 99 cicli)	Molto comune : piressia

*La durata del ciclo era di 2 settimane, nel corso delle quali il paziente riceveva 1 dose di DepoCyte o 4 dosi di citarabina o metotrexato. Per i pazienti trattati con citarabina e metotrexato che non avevano completato tutte le 4 dosi è stata conteggiata una frazione di un ciclo. Esami Dopo la somministrazione di DepoCyte, nei pazienti è stato osservato un aumento transitorio delle proteine e dei leucociti nel liquor e questi reperti sono stati rilevati anche dopo trattamento intratecale con metotrexato o citarabina. Questi effetti indesiderati sono stati riportati principalmente in seguito all’esperienza post–marketing con DepoCyte come segnalazioni spontanee. Poiché non si conoscono le dimensioni della popolazione che ha riportato questi effetti indesiderati, non è possibile stimarne la frequenza in modo affidabile.