DARUNAVIR ACC 60CPR 600MG FL -Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Durante il programma di sviluppo clinico (N=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immuno-ricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Non comune | Herpes simplex |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia |
| Raro | aumento degli eosinofili |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità |
| Patologie endocrine | |
| Non comune | Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia |
| Non comune | Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino- resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Insonnia |
| Non comune | Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido |
| Raro | Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Cefalea, neuropatia periferica, capogiri |
| Non comune | Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza |
| Raro | Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Iperemia congiuntivale, secchezza oculare |
| Raro | Disturbi visivi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Vertigini |
| Patologie cardiache | |
| Non comune | Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia |
| Raro | Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Ipertensione, vampate |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola |
| Raro | Rinorrea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto Comune | Diarrea |
| Comune | Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza |
| Non comune | Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale |
| Raro | Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune | Aumento di alanina aminotransferasi |
| Non comune | Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamiltrasferasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito |
| Non comune | Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie |
| Raro | DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma |
| Non nota | Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune | Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica |
| Raro | Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni |
| Patologie renali ed urinarie | |
| Non comune | Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria |
| Raro | Diminuzione della clearance renale della creatinina |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | Disfunzione erettile, ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | Astenia, affaticamento |
| Non comune | Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore |
| Raro | Brividi, sensazioni anomale, xerosi |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Rash
Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.
Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico
Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immuno ricostituzione
Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):
• 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
• 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.
• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo5.1).
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Altre popolazioni particolari
Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
