Il trattamento con Cotellic in associazione a vemurafenib deve essere iniziato e supervisionato esclusivamente da un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Prima di iniziare questo trattamento, occorre accertare la presenza della mutazione di BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). Posologia La dose raccomandata di Cotellic è 60 mg (3 compresse da 20 mg) una volta al giorno. Cotellic viene somministrato per un ciclo di 28 giorni. Ciascuna dose consiste in tre compresse da 20 mg (60 mg) da assumere una volta al giorno per 21 giorni consecutivi (Giorni da 1 a 21 - periodo di trattamento), seguiti da un intervallo di sospensione di 7 giorni (Giorni da 22 a 28 - intervallo di sospensione del trattamento). Ogni successivo ciclo di trattamento con Cotellic deve iniziare una volta trascorso l’intervallo di sospensione pari a 7 giorni. Per informazioni sulla posologia di vemurafenib, vedere il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP). Durata del trattamento Il trattamento con Cotellic deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 1 di seguito). Dimenticanza della dose In caso di dimenticanza della dose, è possibile assumerla fino a 12 ore prima della dose successiva, al fine di mantenere il regime di una volta al giorno. Vomito In caso di vomito, dopo la somministrazione di Cotellic, il paziente non deve assumere una dose supplementare durante lo stesso giorno e il trattamento deve essere continuato come prescritto il giorno seguente. Modifiche della dose generali La decisione di ridurre o meno la dose per uno o entrambi i trattamenti deve basarsi sulla valutazione della sicurezza o della tollerabilità del singolo paziente effettuata dal medico prescrittore. La modifica della dose di Cotellic è indipendente da quella di vemurafenib. Le dosi omesse a causa della tossicità non devono essere recuperate. Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. Nella Tabella 1 vengono riportate indicazioni generali sulla modifica della dose di Cotellic. Tabella 1 Schema di modifica della dose di Cotellic raccomandata

Grado (CTC-AE)*	Dose di Cotellic raccomandata
Grado 1 o Grado 2 (tollerabile)	Nessuna riduzione della dose. Mantenere Cotellic a una dose di 60 mg una volta al giorno (3 compresse)
Grado 2 (intollerabile) o Grado 3/4
1a manifestazione	Interrompere il trattamento fino al Grado ≤ 1. Riprendere alla dose di 40 mg una volta al giorno (2 compresse)
2a manifestazione	Interrompere il trattamento fino al Grado ≤ 1. Riprendere alla dose di 20 mg una volta al giorno (1 compressa)
3a manifestazione	Valutare l’interruzione permanente del trattamento

*L’intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi v. 4.0 (CTC-AE). Indicazioni sulla modifica della dose per emorragia Eventi di grado 4 o emorragia cerebrale: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso. La terapia con Cotellic deve essere interrotta definitivamente per eventi emorragici riconducibili al medicinale. Eventi di grado 3: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso durante la valutazione per evitare ogni potenziale contributo all’evento. Non vi sono dati disponibili in merito all’efficacia della modifica della dose di Cotellic per eventi emorragici. Al momento di valutare la possibilità di riprendere la terapia con Cotellic, occorre avvalersi del giudizio clinico. Se clinicamente indicato, la somministrazione di vemurafenib può proseguire anche dopo la sospensione del trattamento con Cotellic. Indicazioni sulla modifica della dose per disfunzione del ventricolo sinistro L’interruzione permanente del trattamento con Cotellic deve essere considerata se i sintomi cardiaci sono attribuiti a Cotellic e non migliorano dopo un'interruzione temporanea. Tabella 2 Schema di modifica della dose di Cotellic raccomandata in pazienti che presentano una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) rispetto al basale

Paziente	Valore LVEF	Modifica della dose di Cotellic raccomandata	Valore LVEF dopo il periodo di sospensione del trattamento	Dose giornaliera di Cotellic raccomandata
Asintomatico	≥ 50% (o 40-49% e riduzione assoluta < 10% rispetto al basale)	Proseguire il trattamento alla dose attuale	N/A	N/A
	< 40% (o 40-49% e riduzione assoluta ≥ 10% rispetto al basale)	Interrompere il trattamento per 2 settimane	Riduzione assoluta < 10% rispetto al basale	1a manifestazione: 40 mg
				2a manifestazione: 20 mg
				3a manifestazione: interruzione permanente
			< 40% (o riduzione assoluta ≥ 10% rispetto al basale)	Interruzione permanente
Sintomatico	N/A	Interrompere il trattamento per 4 settimane	Asintomatico e riduzione assoluta <10% rispetto al basale	1a manifestazione: 40 mg
				2a manifestazione: 20 mg
				3a manifestazione: interruzione permanente
			Asintomatico e <40% (o riduzione assoluta ≥ 10% rispetto al basale)	Interruzione permanente
			Sintomatico indipendentemente dalla LVEF	Interruzione permanente

N/A = Non applicabile In caso di modifica della dose di Cotellic il trattamento con vemurafenib può essere continuato, se clinicamente indicato. Indicazioni sulla modifica della dose per rabdomiolisi e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) Rabdomiolisi o aumento sintomatico dei livelli di CPK Il trattamento con Cotellic deve essere sospeso. Se la rabdomiolisi o l’aumento sintomatico dei livelli di CPK non migliorano entro 4 settimane, il trattamento con Cotellic deve essere interrotto definitivamente. Se la severità migliora di almeno un grado entro 4 settimane, ove clinicamente indicato, la terapia con Cotellic può essere ripresa ad una dose ridotta di 20 mg. I pazienti devono essere monitorati attentamenti. La somministrazione di vemurafenib può proseguire anche dopo la modifica del trattamento con Cotellic. Aumento asintomatico dei livelli di CPK Grado 4: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso. Qualora l’aumento dei livelli di CPK non migliori al grado ≤ 3 entro 4 settimane dopo la sospensione della somministrazione, il trattamento con Cotellic deve essere interrotto definitivamente. In caso di miglioramento dei livelli di CPK al grado ≤ 3 entro 4 settimane, ove clinicamente indicato, la terapia con Cotellic può essere ripresa ad una dose ridotta di 20 mg ed il paziente deve essere attentamente monitorato. La somministrazione di vemurafenib può proseguire anche dopo la modifica del trattamento con Cotellic. Grado ≤ 3: dopo che la rabdomiolisi è stata esclusa, la somministrazione di Cotellic non necessita di modifiche. Indicazioni sulla modifica della dose di Cotellic quando usato con vemurafenib Anomalie dei valori epatici di laboratorio Grado 1 e 2: Proseguire il trattamento con Cotellic e vemurafenib alla dose prescritta. Grado 3: Il trattamento con Cotellic deve essere continuato alla dose prescritta. La dose di vemurafenib può essere ridotta secondo quanto clinicamente appropriato. Vedere l’RCP di vemurafenib. Grado 4: Il trattamento con Cotellic e con vemurafenib deve essere interrotto. Se le anomalie dei valori epatici di laboratorio migliorano raggiungendo il Grado ≤1 entro 4 settimane, il trattamento con Cotellic può essere ripreso alla dose ridotta di 20 mg ed il trattamento con vemurafenib alla dose clinicamente appropriata in base al relativo RCP. Il trattamento con Cotellic ed il trattamento con vemurafenib devono essere sospesi se le anomalie dei valori epatici di laboratorio non si risolvono al Grado ≤1 entro 4 settimane o se si ripresentano anomalie di Grado 4 dopo un iniziale miglioramento. Fotosensibilità La fotosensibilità di Grado ≤2 (tollerabile) deve essere trattata con terapia di supporto. Fotosensibilità di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: La somministrazione di Cotellic e di vemurafenib deve essere interrotta fino alla risoluzione al Grado ≤1. Il trattamento può essere ripreso senza alcuna modifica della dose di Cotellic. La dose di vemurafenib deve essere ridotta secondo quanto clinicamente appropriato; per maggiori informazioni, vedere il relativo RCP. Rash È possibile che in associazione al trattamento con Cotellic o con vemurafenib si verifichino eventi di rash. La dose di Cotellic e/o vemurafenib può essere temporaneamente sospesa e/o ridotta secondo quanto clinicamente indicato. Inoltre: Il rash di Grado ≤2 (tollerabile) deve essere trattato con terapia di supporto. Il trattamento con Cotellic può essere continuato senza modifiche del dosaggio. Rash acneiforme di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: si devono seguire le raccomandazioni generali relative alla modifica della dose di Cotellic riportate nella Tabella 1. Quando il trattamento con Cotellic viene modificato, la somministrazione di vemurafenib può essere continuata (se clinicamente indicato). Rash non acneiforme o maculopapulare di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: Se clinicamente indicato, la somministrazione di Cotellic può essere continuata senza alcuna modifica. La dose di vemurafenib può essere temporaneamente sospesa e/o ridotta; per maggiori informazioni, consultare il relativo RCP. Prolungamento intervallo QT Se durante il trattamento il QTc supera 500 msec, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di vemurafenib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di Cotellic se assunto in combinazione con vemurafenib. Popolazioni particolari Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥ 65. Compromissione renale In base all’analisi farmacocinetica di popolazione non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili dati limitati sull’uso di Cotellic in pazienti con severa compromissione renale, pertanto un effetto non può essere escluso. Cotellic deve essere usato con cautela nei pazienti con severa compromissione renale. Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica severa possono avere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di cobimetinib libero, rispetto a pazienti con normale funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Si possono verificare anomalie degli indici di funzionalità epatica con l’uso di Cotellic e pertanto deve essere usata cautela nei pazienti con compromissione epatica di qualsiasi grado (vedere paragrafo 4.4). Pazienti non caucasici La sicurezza e l’efficacia di Cotellic in pazienti non caucasici non sono state stabilite. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Cotellic nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione Cotellic è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con un po’ d’acqua e possono essere assunte con o senza cibo.