L’anemia emolitica, che si verifica entro le prime settimane di trattamento, rappresenta il problema di sicurezza più importante correlato alla ribavirina. L’anemia emolitica associata alla ribavirina può comportare il deterioramento della funzionalità cardiaca e/o il peggioramento di una cardiopatia preesistente. In associazione all’emolisi sono stati altresì osservati rialzi nei valori dell’acido urico e della bilirubina indiretta in alcuni pazienti (vedere di seguito e paragrafo 4.4). Gli eventi avversi elencati nel presente paragrafo rappresentano segnalazioni derivanti da studi clinici e/o reazioni avverse al farmaco emerse da segnalazioni spontanee prevalentemente in relazione all’uso di Copegus in combinazione con interferone alfa-2a o peginterferone alfa-2a. Gli eventi avversi segnalati nei pazienti in terapia con Copegus in combinazione con interferone alfa-2a sono essenzialmente gli stessi che si osservano con Copegus in combinazione con peginterferone alfa-2a. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Leggere anche l’RCP dei medicinali usati in combinazione con Copegus per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati segnalati per questi prodotti. Epatite cronica C Gli eventi avversi segnalati più di frequente con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a 180 mcg erano in gran parte di gravità da lieve a moderata e per la maggior parte potevano essere trattati senza sospendere la terapia. Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi Nel complesso il profilo di sicurezza di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata rispettivamente del 6% e del 7% nei bracci di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nei bracci di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata più elevata nei bracci di trattamento di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio. In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000/mm³) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN <750/mm³) e trombocitopenia (il 13% ha manifestato una conta piastrinica <50000/mm³) (vedere paragrafo 4.4). Co-infezione da epatite cronica C e virus dell’immunodeficienza umana Nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, i profili degli eventi avversi clinici riportati in relazione al peginterferone alfa-2a, in monoterapia o in combinazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con sola infezione da HCV. In una percentuale ≥ 1% e ≤ 2% di pazienti co-infettati da HIV-HCV in terapia con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a sono stati riferiti altri effetti indesiderati: iperlattatemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità affettiva, apatia, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa-2a è stato associato nelle prime 4 settimane a una diminuzione della conta assoluta di cellule CD4+ non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La riduzione della conta di cellule CD4+ è risultata reversibile con la riduzione del dosaggio o la cessazione della terapia. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a non ha determinato un effetto negativo rilevabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow-up. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza nei pazienti co-infettati con conta di cellule CD4+ < 200/mcl (vedere l’RCP del peginterferone alfa-2a). La Tabella 4 illustra gli effetti indesiderati segnalati in pazienti trattati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a.

Tabella 4 Effetti indesiderati riportati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a nei pazienti con HCV
Sistema corporeo	Molto comune ≥1/10	Comune ≥1/100 - <1/10	Non comune ≥1/1000 - <1/100	Rara ≥1/10000 - <1/1000	Molto rara <1/10000	Frequenza non nota*
Infezioni ed infestazioni		Infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex	Infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite, infezioni delle vie urinarie, infezioni della cute	Endocardite, otite esterna
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia, neutropenia	Trombocitopenia, linfoadenopatia		Pancitopenia	Anemia aplastica	Aplasia pura dei globuli rossi
Disturbi del sistema immunitario			Sarcoidosi, tiroidite	Anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide	Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica	Rigetto di trapianto di fegato e rene, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada
Patologie endocrine		Ipotiroidismo, ipertiroidismo	Diabete
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia		Disidratazione
Disturbi psichiatrici	Depressione, insonnia	Alterazione dell’umore, disturbi emozionali, ansia, aggressività, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale	Ideazione suicidaria, allucinazioni, rabbia	Suicidio, disturbi psicotici		Mania, disordini bipolari, ideazione omicidiaria
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri, riduzione della concentrazione	Diminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi notturni, sonnolenza	Neuropatia periferica	Coma, convulsioni, paralisi facciale	Ischemia cerebrale
Patologie dell’occhio		Visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia	Emorragia retinica	Neuropatia ottica, papilledema, patologia vascolare della retina, retinopatia, ulcera corneale	Perdita della vista	Distacco sieroso della retina
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini, otalgia, tinnito	Perdita dell’udito
Patologie cardiache		Tachicardia, palpitazioni, edema periferico		Infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite
Patologie vascolari		Vampate, ipotensione	Ipertensione	Emorragia cerebrale, vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, tosse	Dispnea da sforzo, epistassi, rinofaringite, congestione dei seni nasali, congestione nasale, rinite, mal di gola	Respiro sibilante	Polmonite interstiziale con esito letale, embolia polmonare
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea, dolore addominale	Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, costipazione, secchezza delle fauci	Emorragia gastrointestinale, cheilite, gengivite	Ulcera peptica, pancreatite		Colite ischemica, colite ulcerosa, pigmentazione della lingua
Patologie epatobiliari			Disfunzione epatica	Insufficienza epatica, colangite, steatosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea	Rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna			Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, artralgia	Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari		Miosite		Rabdomiolisi
Patologie urinarie e renali						Insufficienza renale e sindrome nefrotica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, brividi, dolore, astenia, affaticamento, irritabilità	Dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete
Esami diagnostici		Perdita di peso
Traumatismo e avvelenamento				Sovradosaggio di sostanza

* Identificati nell’esperienza post-marketing. Valori di laboratorio:In studi clinici su Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, la maggioranza dei casi di valori di laboratorio anormali è stata trattata modificando la dose (vedere paragrafo 4.2). Con il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2a e Copegus, fin nel 2% dei pazienti sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT, che hanno indotto a modificare la dose o a sospendere il trattamento. L’emolisi è la tossicità dose limitante della terapia con ribavirina. Una diminuzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl è stata osservata fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con Copegus 1000/1200 mg in associazione con peginterferone alfa-2a e fin nel 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa-2a. Quando Copegus alla dose di 800 mg veniva associato con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una riduzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl. Nella maggior parte dei casi la diminuzione dell’emoglobina si è verificata precocemente nel periodo di trattamento e si è stabilizzata in concomitanza con un aumento compensatorio dei reticolociti. La maggior parte dei casi di anemia, leucopenia e trombocitopenia era di lieve entità (grado 1 secondo l’OMS). Alterazioni dei valori di laboratorio di grado 2 secondo l’OMS sono state segnalate per quanto riguarda l’emoglobina (4% dei pazienti), i leucociti (24% dei pazienti) e le piastrine (2% dei pazienti). Una neutropenia modesta (conta neutrofila assoluta (CAN): 0,749-0,5x10⁹/l) e una neutropenia grave (CAN: <0,5x10⁹/l) è stata osservata nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti trattati con Copegus 1000/1200 mg per 48 settimane in associazione con peginterferone alfa-2a. Un aumento dei valori relativi dell’acido urico e della bilirubina indiretta associati all’emolisi è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Copegus impiegato in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e i valori sono tornati ai livelli basali entro 4 settimane dopo la conclusione della terapia. In casi rari (2/755) questo aumento era associato a manifestazioni cliniche (gotta acuta). Valori di laboratorio per pazienti con co-infezione da HIV-HCV Benché le tossicità ematologiche di neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti con HIV-HCV, è stato possibile gestirne la maggior parte mediante correzione del dosaggio e somministrazione di fattori di crescita, e raramente si è resa necessaria l’interruzione prematura del trattamento. Una riduzione della CAN al di sotto delle 500 cellule/mm³è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Una riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Uno stato anemico (emoglobina < 10 g/dl) è stato riferito rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in terapia di combinazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.