Riassunto del profilo di sicurezza Quasi tutti i pazienti (98%) hanno manifestato almeno un evento avverso considerato dallo sperimentatore dello studio come correlato alla clofarabina. I più frequenti sono stati nausea (61% dei pazienti), vomito (59%), neutropenia febbrile (35%), cefalea (24%), eruzione cutanea (21%), diarrea (20%), prurito (20%), febbre (19%), sindrome da eritrodisestesia palmo plantare (15%), stanchezza (14%), ansia (12%), infiammazione delle mucose (11%) e vampate (11%). Sessantotto pazienti (59%) hanno manifestato almeno un evento avverso grave correlato alla clofarabina. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un’iperbilirubinemia di grado 4 considerata correlata alla clofarabina dopo aver assunto 52 mg/m²/die di clofarabina. Tre pazienti sono deceduti a causa di eventi avversi considerati dallo sperimentatore principale come correlati al trattamento con la clofarabina: un paziente è deceduto per stress respiratorio, danno epatocellulare e sindrome da aumentata permeabilità capillare; un paziente è deceduto per sepsi VRE e insufficienza multiorgano; un paziente è deceduto per shock settico e insufficienza multiorgano. Tabella delle reazioni avverse Le informazioni fornite si basano sui dati provenienti da studi clinici nei quali 115 pazienti (di età > 1 e ≤ 21 anni) affetti da LLA o da leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati trattati con almeno una dose di clofarabina alla dose raccomandata di 52 mg/m²die x 5. Le reazioni avverse sono elencate nella tabella in basso in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza (molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Le reazioni avverse riportate durante il periodo che segue l’immissione in commercio sono anch’esse incluse nella tabella in basso, sotto la categoria di frequenza "non nota" (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna suddivisione di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine di gravità decrescente. Nei pazienti con LLA o LMA in fase avanzata può essere difficile valutare la causalità degli eventi avversi in presenza di condizioni mediche che possono confondere, per la varietà dei sintomi correlati alla malattia sottostante, alla progressione e alla somministrazione concomitante di numerosi medicinali.

Reazioni avverse considerate correlate alla clofarabina riportate con frequenze � 1/1000 (cioè in > 1/115 pazienti) negli studi clinici e dopo la commercializzazione
Infezioni e infestazioni	Comuni: shock settico*, sepsi, batteriemia, polmonite, herpes zoster, herpes simplex, candidosi orale
	Frequenza non nota: coliti da C. difficile
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comuni: sindrome da lisi tumorale *
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comuni: Neutropenia febbrile
	Comuni: Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario	Comuni: ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comuni: Anoressia, diminuzione dell’appetito, disidratazione
	Frequenza non nota: iponatriemia
Disturbi psichiatrici	Molto comuni: Ansia
	Comuni: agitazione, irrequietezza, alterazione dello stato mentale
Patologie del sistema nervoso	Molto comuni: Cefalea
	Comuni: Sonnolenza, neuropatia periferica, parestesia, capogiro, tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comuni: Ipoacusia
Patologie cardiache	Comuni: effusione pericardica*, tachicardia*
Patologie vascolari	Molto comuni: vampate*
	Comuni: Ipotensione*, sindrome da aumentata permeabilità capillare, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comuni: distress respiratorio, epistassi, dispnea, tachipnea, tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comuni: Vomito, nausea, diarrea
	Comuni: emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale, ematemesi, dolore addominale, stomatite, dolore addominale ai quadranti superiori, proctalgia, ulcere buccali
	Frequenza non nota: pancreatiti con aumento di amilasi e lipasi sierica, enterocoliti, coliti neutropeniche, tiflite
Patologie epatobiliari	Comuni: iperbilirubinemia, ittero, malattia venoocclusiva, incrementi dell’alanina (ALT)* e dell’aspartato (AST) aminotransferasi*, insufficienza epatica
	Non comune: epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comuni: sindrome da eritrodisestesia palmoplantare, prurito
	Comuni: eruzione maculo-papulare, petecchie, eritema, eruzione pruriginosa, esfoliazione della cute, eruzione generalizzata, alopecia, iperpigmentazione cutanea, eritema generalizzato, eruzione eritematosa, cute secca, iperidrosi
	Frequenza non nota: sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comuni: dolore agli arti, mialgia, dolore alle ossa, dolore della parete toracica, artralgia, dolore al collo e alla schiena
Patologie renali e urinarie	Comuni: ematuria*, insufficienza renale, insufficienza renale acuta
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comuni: affaticamento, febbre, infiammazione delle mucose
	Comuni: insufficienza multiorgano, sindrome da risposta infiammatoria sistemica*, dolore, brividi, irritabilità, edema, edema periferico, sensazione di calore, sensazione di malessere
Esami diagnostici	Comuni: peso diminuito
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comuni: Contusione

* = vedere qui sotto ** = La tabella include tutte le reazioni avverse avvenute almeno due volte (2 o più eventi (1,7%)). Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emolinfopoietico Le anomalie ematologiche di laboratorio più frequenti osservate nei pazienti trattati con clofarabina sono state anemia (83,3%; 95/114), leucopenia (87,7%; 100/114), linfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) e trombocitopenia (80,7%; 92/114). La maggioranza di questi eventi è stata di grado ≥3. Durante il periodo post-marketing sono state riportate citopenie prolungate (trombocitopenia, anemia, neutropenia e leucopenia) e insufficienza del midollo osseo. Eventi emorragici sono stati osservati nel contesto della trombocitopenia. È stata osservata emorragia, inclusa quella cerebrale, gastrointestinale e polmonare, che potrebbe essere associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie vascolari Sessantaquattro pazienti su 115 (55,7%) hanno sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. Ventitre pazienti su 115 hanno manifestato una patologia vascolare considerata correlata alla clofarabina, tra le quali sono state riportate con maggiore frequenza le vampate (13 eventi; non gravi) e l’ipotensione (5 eventi; tutti considerati gravi; vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, la maggior parte di questi eventi ipotensivi è stata riportata in pazienti con gravi infezioni confondenti. Patologie cardiache Il 50% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. Undici eventi su 115 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno è risultato essere grave e quello riportato con maggiore frequenza è stata la tachicardia (35%) (vedere paragrafo 4.4). Nel 6,1% dei casi (7/115) la tachicardia è stata considerata come correlata alla clofarabina. Gran parte degli eventi avversi cardiaci è stata riportata nei primi 2 cicli. L’effusione pericardica e la pericardite sono state riportate come evento avverso nel 9% (10/115) dei pazienti. Tre di questi eventi sono stati in seguito valutati come correlati alla clofarabina: effusione pericardica (2 eventi; 1 dei quali grave) e pericardite (1 evento; non grave). Nella maggior parte dei pazienti (8/10) l’effusione pericardica e la pericardite sono state giudicate asintomatiche e di scarsa o nessuna significatività clinica alla valutazione ecocardiografica. Tuttavia, l’effusione pericardica è stata clinicamente significativa in 2 pazienti, con una qualche compromissione emodinamica associata. Infezioni e infestazioni Il 48% dei pazienti presentava una o più infezioni in corso prima di sottoporsi al trattamento con la clofarabina. L’83% totale dei pazienti ha sviluppato almeno un’infezione dopo aver assunto la clofarabina, incluse infezioni micotiche, virali e batteriche (vedere paragrafo 4.4). Ventuno eventi (18,3%) sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali l’infezione correlata al catetere (1 evento), la sepsi (2 eventi) e lo shock settico (2 eventi; 1 paziente è deceduto (vedi sopra)) sono stati considerati gravi. Durante il periodo post-marketing sono state riportate infezioni batteriche, fungine e virali che potrebbero essere fatali. Queste infezioni potrebbero condurre a shock settico, insufficienza respiratoria, insufficienza renale e/o insufficienza multiorgano. Patologie renali e urinarie Quarantuno dei 115 pazienti (35,7%) hanno sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. La tossicità renale prevalente nei pazienti pediatrici è stata la creatinina. Nell’8% dei pazienti è avvenuta una elevazione della creatinina di grado 3 o 4. Medicinali nefrotossici, lisi tumorale e lisi tumorale con iperuricemia possono contribuire alla tossicità renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.). L’ematuria è stata osservata nel 13% dei pazienti complessivi. Quattro eventi avversi renali in 115 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno dei quali grave; ematuria (3 eventi) e insufficienza renale acuta (1 evento), (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Patologie epatobiliari Il fegato è un possibile organo bersaglio per la tossicità della clofarabina e il 25,2% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Patologie epatobiliari" (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sei eventi sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali la colecistite acuta (1 evento), la colelitiasi (1 evento), il danno epatocellulare (1 evento; il paziente è deceduto (vedi sopra)) e l’iperbilirubinemia (1 evento; il paziente ha sospeso la terapia (vedi sopra)) sono stati considerati gravi. Due casi pediatrici (1,7%) di malattia veno-occlusiva (VOD) riportati sono stati considerati correlati al farmaco dello studio. Casi di VOD riportati durante il periodo post-marketing in pazienti pediatrici e adulti sono stati associati a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, in 50/113 pazienti in trattamento con la clofarabina si è verificato un aumento dell’ALT, in 36/100 un aumento dell’AST e in 15/114 un aumento della bilirubina valutati almeno come gravi (almeno di grado 3 secondo i CTC dell’NCI statunitense). Nella maggior parte dei casi, gli aumenti dell’ALT e dell’AST si sono verificati entro 10 giorni dalla somministrazione della clofarabina, ritornando a ≤ grado 2 entro 15 giorni. Laddove erano disponibili dati di follow-up, la maggioranza degli aumenti di bilirubina è ritornata a ≤ grado 2 entro 10 giorni. Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS) o sindrome da aumentata permeabilità capillare La SIRS e la sindrome da aumentata permeabilità capillare (segni e sintomi di rilascio di citochine, per es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) sono state riportate come evento avverso nel 5% (6/115) dei pazienti pediatrici (5 LLA, 1 LMA) (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati tredici eventi di sindrome da lisi tumorale, sindrome da aumentata permeabilità capillare o SIRS; in particolare, SIRS (2 eventi, entrambi considerati gravi); sindrome da aumentata permeabilità capillare (4 eventi, di cui 3 considerati gravi e correlati); sindrome da lisi tumorale (7 eventi, 6 dei quali considerati correlati e 3 considerati gravi). Casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare riportati durante il periodo post-marketing sono stati associati a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Durante il trattamento con clofarabina sono stati riportati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica, tiflite, e colite da C. difficile. L’enterocolite può condurre a necrosi, perforazione o complicazioni settiche e può essere associata a esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sono state riportate sindrome di Stevens - Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), inclusi casi fatali, in pazienti che ricevevano o erano stati trattati di recente con clofarabina. Sono state riportate anche altre condizioni esfoliative. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.