CLOFARABINA ME 4FL 20ML 1MG/ML -Avvertenze e precauzioni
Clofarabina Medac è un potente agente antineoplastico che può causare notevoli reazioni avverse di tipo ematologico e non ematologico (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti in trattamento con clofarabina è necessario effettuare un attento monitoraggio dei seguenti parametri: - Emocromo completo e conta delle piastrine a intervalli regolari, più frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenie. - Funzionalità renale ed epatica prima e durante il trattamento attivo e dopo la terapia. Sospendere immediatamente la clofarabina in presenza di aumenti sostanziali della creatinina, degli enzimi epatici e/o della bilirubina. - Condizioni respiratorie, pressione arteriosa, equilibrio idroelettrolitico e peso durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina e immediatamente dopo. Deve essere prevista la possibilità di una soppressione del midollo osseo, che è in genere reversibile e sembra essere dose-dipendente. Nei pazienti trattati con clofarabina, è stata osservata una grave soppressione del midollo osseo che include neutropenia, anemia e trombocitopenia. È stata osservata emorragia, inclusa quella cerebrale, gastrointestinale e polmonare, che potrebbe essere associata ad esito fatale. La maggior parte dei casi sono stati associati a trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, all’inizio del trattamento, la maggioranza dei pazienti degli studi clinici ha evidenziato alterazioni ematologiche come manifestazione della leucemia. A causa della condizione immunocompromessa preesistente di tali pazienti e della neutropenia prolungata che può manifestarsi a seguito del trattamento con clofarabina, i pazienti presentano un rischio maggiore di sviluppare infezioni opportunistiche severe, tra cui sepsi severa con esiti potenzialmente fatali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione, in modo da instaurare cure immediate. Durante il trattamento con clofarabina, sono state riportate enterocoliti, inclusa la colite neutropenica, tiflite, e la colite da C. difficile. Ciò si è verificato più frequentemente entro 30 giorni dal trattamento e nel contesto di una chemioterapia di associazione. L’enterocolite può condurre a necrosi, perforazione o complicazioni settiche e può essere associata a esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di enterocolite. Sono state riportate sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). La clofarabina deve essere sospesa laddove si sospetti eritema esfoliativo o bolloso o laddove si sospetti SJS o TEN. La somministrazione di clofarabina comporta una riduzione rapida delle cellule leucemiche periferiche. Nei pazienti sottoposti al trattamento con la clofarabina è necessario valutare e tenere sotto controllo i segni e i sintomi della sindrome da lisi tumorale e del rilascio di citochine (es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) che potrebbero evolvere nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), nella sindrome da aumentata permeabilità capillare e/o nella disfunzione d’organo (vedere paragrafo 4.8). - Deve essere considerata la somministrazione profilattica di allopurinolo qualora si preveda un’iperuricemia (lisi tumorale). - Nel corso del periodo di somministrazione di 5 giorni della clofarabina, i pazienti devono ricevere fluidi per via endovenosa al fine di ridurre gli effetti della lisi tumorale e di altri eventi. - L’utilizzo di steroidi a fini profilattici (per es. 100 mg/m²di idrocortisone dal 1° al 3° giorno) può rivelarsi utile per prevenire segni o sintomi di SIRS o di aumentata permeabilità capillare. Qualora i pazienti mostrino segni o sintomi iniziali di SIRS/sindrome da aumentata permeabilità capillare o una notevole disfunzione d’organo si deve immediatamente sospendere la clofarabina e si devono prendere adeguate misure di supporto. Inoltre, il trattamento con clofarabina deve essere interrotto qualora il paziente sviluppi un’ipotensione per qualsiasi motivo durante i 5 giorni di somministrazione. Un ulteriore trattamento con clofarabina, di solito ad una dose inferiore, può essere preso in considerazione quando i pazienti si siano stabilizzati e la funzione d’organo sia tornata ai livelli iniziali. La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento. I pazienti cardiopatici e coloro che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Non esistono studi clinici sui pazienti pediatrici con insufficienza renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 2 volte l’ULN per l’età) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso i reni. I dati farmacocinetici indicano che la clofarabina si può accumulare nei pazienti con una ridotta clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2). Quindi, la clofarabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2 per aggiustamenti della dose). Il profilo di sicurezza della clofarabina non è stato determinato nei pazienti con una severa compromissione renale o nei pazienti con terapia sostitutiva renale (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir e valganciclovir, deve essere evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina; dare precedenza ai medicinali non considerati nefrotossici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Insufficienza renale o insufficienza renale acuta sono state osservate in conseguenza di infezioni, sepsi e sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per tossicità renale e clofarabina deve essere interrotta se necessario. È stato osservato che la frequenza e la severità delle reazioni avverse, in particolare infezione, mielosopressione (neutropenia) ed epatotossicità, sono aumentate quando clofarabina è usata in associazione. Perciò, i pazienti devono essere strettamente monitorati quando clofarabina è usata in regimi combinati. I pazienti che assumono clofarabina possono manifestare vomito e diarrea; devono pertanto essere consigliati in merito a misure appropriate per evitare la disidratazione. I pazienti devono essere istruiti a cercare l’assistenza medica qualora manifestino sintomi quali capogiro, episodi di svenimento o riduzione della produzione di urina. Dovranno essere considerati medicinali antiemetici profilattici. Non esistono dati sui pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l’ULN e AST e ALT > 5 volte l’ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità. Per questo si raccomanda cautela nell’uso della clofarabina nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Nei limiti del possibile l’uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica deve essere evitato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Se un paziente manifesta una tossicità ematologica con neutropenia di grado 4 (ANC <0,5 x 109/l) per una durata ≥4 settimane, la dose dovrà essere ridotta del 25% per il ciclo successivo. In qualunque paziente che sperimenti una tossicità severa non ematologica (tossicità di grado 3 secondo i CTC dell’NCI statunitense) per una terza volta, una tossicità severa che non si risolva entro 14 giorni (esclusi nausea e vomito) o una tossicità non ematologica non infettiva potenzialmente fatale o invalidante (tossicità di grado 4 secondo i CTC dell’NCI statunitense) il trattamento con clofarabina deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) possono presentare un rischio maggiore di epatotossicità indicativa di una malattia venoocclusiva (VOD) a seguito del trattamento con clofarabina (40 mg/m²) se usata in associazione con etoposide (100 mg/m²) e ciclofosfamide (440 mg/m²). Durante il periodo post-marketing, a seguito del trattamento con clofarabina, gravi reazioni avverse epatotossiche di VOD sono state associate ad esito fatale in pazienti pediatrici e adulti. Con il trattamento con clofarabina, sono stati riportati casi di epatite e insufficienza epatica inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti hanno ricevuto regimi di condizionamento, che includono busulfan, melfalan, e/o la combinazione ciclofosfamide e irradiazione total body. In uno studio di associazione di fase 1/2 di clofarabina in pazienti pediatrici con leucemia acuta recidiva o refrattaria sono stati riportati severi eventi epatotossici. Al momento i dati sulla sicurezza e l’efficacia della clofarabina somministrata per più di 3 cicli di trattamento sono limitati. Ogni flaconcino di Clofarabina medac contiene 180 mg di sodio cloruro, equivalenti a 3,08 mmol (o 70,77 mg) di sodio e di ciò va tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.
