CLARITROMICINA HCS 12CPR 250MG -Interazioni
L’uso dei seguenti medicinali e strettamente controindicato a causa del potenziale di gravi effetti di interazione farmacologica: Cisapride, pimozide, astemizolo and terfenadina Sono stati riportati livelli elevati di cisapride in pazienti trattati con claritromicina e cisapride contemporaneamente. Questo può causare prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache incluso tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3). È stato riportato che i macrolidi modificano il metabolismo di terfenadina con conseguente aumento dei livelli di terfenadina che è stata occasionalmente associata ad aritmia cardiaca, come prolungamento del QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2-3 volte nei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e prolungamento dell’intervallo QT, che non hanno portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi. Ergotamina/diidroergotamina Segnalazioni di post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti tra cui il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e questi medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto queste statine sono estensivamente metabolizzate dal CYP3A4 ed il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumono claritromicina in combinazione con statine. Se il trattamento con la claritromicina non può essere evitato, la terapia con losuvastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento. Deve essere prestata cautela quando si prescrive claritromicina con le statine. Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, è raccomandata la prescrizione della dose più bassa registrata di statina. Può essere valutato l’uso di una statina che non dipende dal metabolismo di CYP3A (per es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Colchicina La colchicina è un substrato sia per il CYP3A che per il trasportatore di efflusso, P-glicoproteina (PGP). La claritromicina e gli altri macrolidi sono noti inibire CYP3A e PGP. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione della PGP e/o di CYP3A da claritromicina può portare ad una maggiore esposizione alla colchicina. È controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Effetto di altri prodotti medicinali sulla claritromicinaI medicinali che sono induttori del CYP3A (per es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, Erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può portare a livelli sub-terapeutici di claritromicina che porta ad una diminuita efficacia. Inoltre, potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici del induttore CYP3A, che potrebbe essere aumentato a causa della inibizione di CYP3A da claritromicina (vedere anche le rilevanti informazioni del prodotto per l’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha comportato un aumento della rifabutina, e la diminuzione dei livelli sierici di claritromicina insieme ad un aumento del rischio di uveite. I seguenti medicinali sono noti o sospetti di alterare la concentrazione di claritromicina nel circolo; può essere richiesto un adattamento della dose o di prendere in considerazione dei trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina Induttori forti del sistema citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina, e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e quindi abbassare i livelli plasmatici di claritromicina, mentre aumentano quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita che è anche microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico desiderato può essere compromesso durante la somministrazione concomitante degli induttori di claritromicina e degli enzimi. Etravirina L’esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall’etravirina. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro Mycobacterium avium complex (MAC), complessivamente l’attività contro questo patogeno può essere alterata; tuttavia devono essere considerati trattamenti alternativi alla claritromicina per il trattamento contro MAC. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e di claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha portato ad aumenti nella concentrazione media di claritromicina minima allo stato stazionario (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) del 33% e del 18% rispettivamente.Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario nessun adattamento della dose di claritromicina. Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e di claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la somministrazione concomitante di ritonavir, la Cmax della claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77%. È stata osservata un’inibizione sostanzialmente completa della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa della grande finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio in pazienti con funzione renale normale. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale, devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici: per i pazienti con CLCR 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. per i pazienti con CLCR <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale devono essere considerati simili adattamenti di dosaggio quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmaceutico con altri inibitori della proteasi HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere paragrafo sotto, interazioni farmacologiche Bi-direzionale). Effetti della claritromicina su altri prodotti Interazioni da CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire CYP3A, e un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che potrebbe aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e avversi del farmaco concomitante. La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato di CYP3A ha uno stretto margine di sicurezza (per es. carbamazepina) e/o il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima. Possono essere considerati adattamenti del dosaggio, e quando possibile, devono essere monitorate attentamente le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A nei pazienti che ricevono contemporaneamente la claritromicina. I seguenti medicinali o classi di medicinali sono noti o sospetti di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell’ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (per es. quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina. I medicinali che interagiscono con meccanismi simili attraverso altri isoenzimi del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato. Antiaritmici Ci sono state segnalazioni di post-marketing di torsioni di punta che si verificano con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per il prolungamento del QT durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina. Agenti orali ipoglicemici/insulina Con alcuni agenti ipoglicemici come nateglinide, e repaglinide, può essere coinvolta e può causare ipoglicemia l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina quando usato in concomitanza. È raccomandato un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazole La claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg/giorno) in soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono aumentate (Cmax, AUC0-24, e t1/2 aumentate del 30%, 89% e 34%, rispettivamente), con la somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio nelle 24 ore del pH gastrico è stato 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co-somministrato con claritromicina. Sildenafil, tadalafil, e vardenafil Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A, e il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata contemporaneamente. La co-somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil potrebbe probabilmente risultare in un aumento dell’esposizione dell’inibitore della fosfodiesterasi. La riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil deve essere presa in considerazione quando questi farmaci sono co-somministrati con la claritromicina. Teofillina, carbamazepina I risultati degli studi clinici indicano che vi è stato un aumento modesto ma statisticamente significativo (p≤ 0,05) di teofillina in circolo o dei livelli di carbamazepina, quando uno di questi farmaci è stato somministrato in concomitanza con la claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose. Tolterodina La via principale del metabolismo di tolterodina è tramite l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme della popolazione priva di CYP2D6, il percorso individuato del metabolismo e attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo della popolazione, l’inibizione del CYP3A comporta una concentrazione sierica significativamente più alta di tolterodina. Una riduzione del dosaggio di tolterodina può essere necessaria in presenza di inibitori del CYP3A, come la claritromicina, nella popolazione di metabolizzatori lenti del CYP2D6. Triazolobenzodiazepine (per es. alprazolam, midazolam, triazolam) Quando il midazolam è stato co-somministrato con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam e 7 volte dopo somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam per via orale e claritromicina deve essere evitata. Se il midazolam per via endovenosa e co-somministrato con la claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per permettere un aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni devono valere anche per altre benzodiazepine che sono metabolizzate dal CYP3A, tra cui il triazolam e l’alprazolam. Per le benzodiazepine che non sono dipendenti dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile un’interazione clinicamente importante con la claritromicina. Ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente, per aumento degli effetti farmacologici sul SNC. Altre interazioni farmaceutiche Aminoglicosidi Deve essere prestata cautela nella somministrazione di claritromicina in concomitanza con altri farmaci ototossici, specialmente aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4). Digossina La digossina è pensata per essere un substrato per il trasportatore di efflusso, P-glicoproteina (PGP). La claritromicina è nota per inibire la PGP. Quando la claritromicina e la digossina vengono somministrate assieme, l’inibizione della PGP da claritromicina può portare ad una maggiore esposizione alla digossina. Sono state segnalate anche nella sorveglianza post-marketing concentrazioni elevate di digossina nel siero in pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno presentato sintomi clinici compatibili con la tossicità da digossina, tra cui le aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni di digossina nel siero devono essere attentamente monitorate mentre i pazienti sono in trattamento con digossina e claritromicina simultaneamente. Zidovudina La simultanea somministrazione orale di compresse di claritromicina e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può determinare una diminuzione della concentrazione della zidovudina allo stadio stazionario. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni farmaco. Questa interazione non si verifica in pazienti pediatrici affetti da HIV che assumono la claritromicina in sospensione con zidovudina o dideossiinosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazione degli inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con farmaci che non si pensava fossero metabolizzati dal CYP3A (per es. fenitoina e valproato). Sono raccomandate le determinazioni dei livelli plasmatici di questi farmaci quando somministrati in concomitanza con la claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei livelli plasmatici. Interazioni farmacologiche bi-direzionali Atazanavir Sia la claritromicina che atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed esistono prove di interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di due volte dell’esposizione alla claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa della larga finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria una riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con una funzionalità renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere diminuita del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina da <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere diminuita del 75% utilizzando una appropriata formulazione di claritromicina. Dosi di claritromicina maggiori di 1000 mg al giorno non devono essere somministrate in concomitanza con inibitori delle proteasi. Bloccanti del canale del Calcio È richiesta attenzione sulla somministrazione concomitante di claritromicina e i bloccanti del canale del calcio metabolizzati da CYP3A4 (per es. verapamil, amlodipina, diltiazem) dovuto al rischio di ipotensione. Le concentrazioni di plasma di claritromicina così come quelle dei bloccanti di calcio possono aumentare a causa dell’interazione. In pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e verapamil sono state osservate ipotensione, bradiaritmia e acidosi lattica. Itraconazolo Sia claritromicina che itroconazolo sono substrati ed inibitori di CYP3A, portando ad una interazione farmacologica bi-direzionale. La claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina in concomitanza devono essere strettamente monitorati per segni e sintomi di un aumentato e prolungato effetto farmacologico. Saquinavir Sia la claritromicina che saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed esistono prove di interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani è risultata in valori di AUC e Cmax di saquinavir allo stato stazionario che erano 177% e 187% più alti di quelli osservati con saquinavir da solo. I valori di AUC e Cmax di claritromicina sono stati approssimativamente del 40% più alti di quelli visti con la claritromicina da sola. Non è richiesto un adattamento della dose quando i due medicinali sono somministrati in concomitanza per un tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni da sudi di interazione farmacologica utilizzando capsule molli di gelatina non posso essere rappresentative degli effetti visti utilizzando saquinavir capsule dure di gelatina. Le osservazioni dagli studi di interazione eseguiti con saquinavir da solo non possono essere rappresentativi degli effetti visti con la terapia saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir è somministrato in contemporanea con ritonavir, devono essere prese in considerazione i potenziali effetti di ritonavir sulla claritromicina.