CLARITROMICINA SA 14CPR 500MG -Interazioni

L’uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato, a causa del potenziale di gravi effetti di interazione farmacologica. Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina Nei pazienti trattati con claritromicina e cisapride in concomitanza sono stati riportati elevati livelli di cisapride. Questo può causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere il paragrafo 4.3). È stato riportato che i macrolidi alterano il metabolismo di terfenadina, con un conseguente aumento dei livelli di terfenadina che è stato occasionalmente associato ad aritmie cardiache, come prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere il paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha provocato un aumento da due a tre volte del livello sierico del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non hanno determinato alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi. Ergotamina/diidroergotamina Segnalazioni post–marketing indicano che la co–somministrazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina con questi medicinali è controindicata (vedere il paragrafo 4.3). Inibitori della HMG–CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché queste statine sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono stati segnalate per i pazienti che assumono claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrato di statina. L’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (es. fluvastatina) può essere considerato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.Effetti di altri medicinali su claritromicina I prodotti induttori del CYP3A4 (per esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo può determinare livelli sub–terapeutici di claritromicina, con una conseguente riduzione di efficacia. Inoltre potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A4, che potrebbero risultare aumentati a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di claritromicina (vedere anche le informazioni relative all’induttore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha provocato un aumento dei livelli sierici di rifabutina e una diminuzione di quelli di claritromicina, insieme a un aumento del rischio di uveite. I seguenti farmaci sono noti per influenzare (o si sospetta che influenzino) le concentrazioni circolanti di claritromicina; potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina I potenti induttori del sistema del metabolismo del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo di claritromicina e quindi ridurre i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando al tempo stesso quelli di 14–OH–claritromicina, un metabolita che è anche microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14–OH–claritromicina sono diverse per i differenti batteri, l’effetto terapeutico desiderato potrebbe essere compromesso durante la somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori enzimatici. Etravirina L’esposizione a claritromicina è diminuita da etravirina, tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14–OH–claritromicina, sono aumentate. Poiché 14–OH–claritromicina ha ridotto l’attività contro Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; quindi devono essere considerate terapie alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha provocato aumenti della concentrazione minima media (C_min) allo steady state di claritromicina e dell’area sotto la curva (AUC), rispettivamente del 33 e del 18%. Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14–OH–claritromicina non sono risultate significativamente alterate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina. Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore provoca una marcata inibizione del metabolismo di claritromicina. Con la somministrazione concomitante di ritonavir la C_max di claritromicina è aumentata del 31%, la C_min è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77%. È stata rilevata un’inibizione essenzialmente completa della formazione di 14–OH–claritromicina. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Tuttavia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici: per i pazienti con CL_cr da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con CL_cr <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g/die non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir. Aggiustamenti posologici simili devono essere considerati nei pazienti con funzionalità renale ridotta quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori dell’HIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere paragrafo seguente, Interazioni farmacologiche bi–direzionali). Effetto di claritromicina su altri medicinali Interazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e un farmaco prevalentemente metabolizzato dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni farmacologiche, che potrebbero aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati del farmaco concomitante. Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati degli enzimi del CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha un margine di sicurezza esiguo (come per esempio carbamazepina) e/o il substrato viene ampiamente metabolizzato da questo enzima. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente claritromicina possono essere presi in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A devono essere monitorate attentamente. I seguenti farmaci o classi di farmaci sono noti per essere (o si sospetta che siano) metabolizzati dallo stesso isoenzima del CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per esempio warfarin, vedere 4.4), antipsicotici atipici (per esempio quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma tale lista non è completa. I farmaci che interagiscono con meccanismi simili mediante altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato. Antiaritmici Vi sono state segnalazioni post–marketing di torsione di punta verificatesi con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la co–somministrazione di claritromicina con questi farmaci gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per eventuali prolungamenti dell’intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina devono essere monitorati i livelli sierici di chinidina e disopiramide. Ci sono state segnalazioni post–marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Ipoglicemizzanti orali/insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide, e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione del CYP3A da parte dell’enzima claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg al giorno) a soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state di omeprazolo sono aumentate (C_max, AUC_0–24, e t_1/2 sono aumentati rispettivamente del 30, 89 e 34%) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio nelle 24 ore del pH gastrico è stato di 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co–somministrato con claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A e il CYP3A può essere inibito dalla somministrazione concomitante di claritromicina. È probabile che la co–somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil provochi un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Quando questi farmaci vengono somministrati con claritromicina è necessario prendere in considerazione una riduzione dei dosaggi di sildenafil, tadalafil e vardenafil. Teofillina, carbamazepina I risultati degli studi clinici indicano che si è verificato un aumento modesto ma statisticamente significativo (p≤0,05) dei livelli circolanti di teofillina o carbamazepina, quando entrambi questi farmaci sono stati somministrati in concomitanza con claritromicina. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose. Tolterodina La via primaria del metabolismo per tolterodina è mediante l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme della popolazione priva di CYP2D6, la via metabolica individuata è mediante il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione l’inibizione del CYP3A provoca concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina, nella popolazione scarsamente metabolizzante mediante il CYP2D6 può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina. Triazolobenzodiazepine (come alprazolam, midazolam, triazolam) Quando midazolam è stato somministrato in associazione con claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte in seguito alla somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte in seguito a quella orale. La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per via orale deve essere evitata. Se midazolam per via endovenosa viene co–somministrato con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire un aggiustamento posologico. Le stesse precauzioni valgono anche per altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente importante con claritromicina. In seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post–marketing di interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come sonnolenza e confusione. Si suggerisce di monitorare il paziente per eventuali incrementi degli effetti farmacologici a carico del SNC. Altre interazioni farmacologiche Aminoglicosidi Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4). Colchicina Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per la proteina di trasporto, la glicoproteina–P (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per inibire il CYP3A e la Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può provocare un aumento dell’esposizione a colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Digossina Si ritiene che digossina sia un substrato per la proteina di trasporto, la glicoproteina–P (Pgp). Claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte di claritromicina può provocare un aumento dell’esposizione a digossina. Anche nel corso della sorveglianza post–marketing nei pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza sono state segnalate elevate concentrazioni sieriche di digossina. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con tossicità da digossina, incluse aritmie potenzialmente fatali. Mentre i pazienti ricevono digossina e claritromicina in concomitanza le concentrazioni sieriche di digossina devono essere attentamente monitorate. Zidovudina La somministrazione orale concomitante di claritromicina compresse e zidovudina a pazienti adulti affetti da HIV può provocare una diminuzione delle concentrazioni allo steady state di zidovudina. Poiché claritromicina sembra interferire con l’assorbimento di zidovudina orale somministrata contemporaneamente, questa interazione può essere evitata distribuendo nel tempo i dosaggi di claritromicina e zidovudina, per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni somministrazione. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che assumono claritromicina sospensione in concomitanza con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o rapporti pubblicati relativi a interazioni degli inibitori del CYP3A, inclusa claritromicina, con farmaci che non si riteneva fossero metabolizzati dal CYP3A (per esempio fenitoina e valproato). Quando vengono somministrati in concomitanza con claritromicina, si raccomanda la determinazione dei livelli sierici di questi farmaci. Sono stati riportati aumenti dei livelli sierici. Interazioni farmacologiche bi–direzionali Atazanavir Sia claritromicina sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A e ci sono prove di un’interazione farmacologica bi–direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione a 14–OH–claritromicina, con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Per i pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando una formulazione di claritromicina appropriata. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere co–somministrate con inibitori della proteasi. Calcio–antagonisti Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei bloccanti dei canali del calcio possono aumentare a causa dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e verapamil. Itraconazolo Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, il che provoca un’interazione farmacologica bi–direzionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono contemporaneamente itraconazolo e claritromicina devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di eventuali aumenti o prolungamenti degli effetti farmacologici. Saquinavir Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A e ci sono prove di un’interazione farmacologica bi–direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule di gelatina molle, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo steady state dell’AUC e della C_max di saquinavir superiori del 177 e del 187% a quelli osservati con saquinavir da solo. I valori di AUC e di C_max di claritromicina sono stati del 40% circa superiori a quelli osservati con claritromicina da sola. Non è necessario alcun aggiustamento posologico quando i due farmaci vengono somministrati per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica condotti usando la formulazione di capsule di gelatina molle potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati con saquinavir capsule di gelatina rigida. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica condotti usando saquinavir da solo potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia con saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene co–somministrato con ritonavir occorre tenere in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su claritromicina.