Riassunto del profilo di sicurezza Artrite reumatoide Cimzia è stato studiato in 4.049 pazienti con artrite reumatoide in studi controllati e in aperto per un periodo massimo di 92 mesi. Negli studi controllati con placebo i pazienti trattati con Cimzia hanno avuto complessivamente una durata di esposizione 4 volte superiore a quella del gruppo placebo. Questa differenza nell’esposizione è dovuta principalmente alla maggiore probabilità che i pazienti trattati con placebo uscissero prematuramente dallo studio. In aggiunta, gli studi RA-I e RA-II prevedevano il ritiro obbligatorio alla settimana 16 per i non-responders, la maggior parte dei quali assumevano il placebo. La quota di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante gli studi controllati è stata del 4,4% per i pazienti trattati con Cimzia e del 2,7% per pazienti trattati con placebo. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi, le più comuni reazioni avverse rientravano nella categoria “infezioni e infestazioni”, riportate nel 14,4% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 8,0% dei pazienti trattati con placebo, nella categoria “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione”, riportate nel 8,8% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7,4% dei pazienti trattati con placebo e nella categoria “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo”, riportate nel 7,0% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2,4% dei pazienti trattati con placebo. Spondiloartrite assiale Cimzia è stato studiato in 325 pazienti con spondiloartrite assiale attiva nello studio clinico AS001 fino a 4 anni, che ha compreso una fase in doppio cieco controllato verso placebo di 24 settimane, seguita da un periodo di altre 24 settimane in cieco rispetto alla dose, ed un periodo di trattamento in aperto di 156 settimane. Il profilo di sicurezza nei pazienti con spondiloartrite assiale trattati con Cimzia era in linea con il profilo di sicurezza osservato nell’artrite reumatoide e nella precedente esperienza con Cimzia. Artrite psoriasica Cimzia è stato studiato in 409 pazienti con artrite psoriasica nello studio clinico PsA001 fino a 4 anni, che ha compreso una fase di 24 settimane in doppio cieco controllato verso placebo, seguita da un periodo di altre 24 settimane in cieco rispetto alla dose, ed un periodo di trattamento in aperto di 168 settimane. Il profilo di sicurezza per i pazienti con artrite psoriasica trattati con Cimzia era in linea con il profilo di sicurezza osservato durante il trattamento dell’artrite reumatoide e nella precedente esperienza con Cimzia. Psoriasi a placche Cimzia è stato studiato su 1.112 pazienti con psoriasi nell’ambito di studi controllati e in aperto per un massimo di 18 mesi. I profili di sicurezza di Cimzia 400 mg ogni 2 settimane e Cimzia 200 mg ogni 2 settimane sono risultati generalmente simili. Nel corso di sperimentazioni cliniche controllate fino alla settimana 16, la percentuale di pazienti con eventi avversi gravi era pari al 3,5% con Cimzia e al 3,7% con placebo. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi negli studi clinici controllati era pari all’1,5% per i pazienti trattati con Cimzia e all’1,4% per i pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni segnalate fino alla settimana 16 appartenevano, secondo la classificazione per sistemi e organi, alle classi “Infezioni ed infestazioni” nel 6,1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7% dei pazienti trattati con placebo, “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione” nel 4,1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2,3% dei pazienti trattati con placebo e “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo” nel 3,5% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2,8% dei pazienti trattati con placebo. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse basate principalmente sull’esperienza derivante dalle sperimentazioni cliniche controllate con placebo e da casi post-marketing quanto meno possibilmente correlate al trattamento con Cimzia sono elencate nella sottostante Tabella 1 in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse in studi clinici e nel post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Comune	infezioni batteriche (incluso ascesso), infezioni virali (inclusi herpes zoster, papillomavirus, influenza)
	Non comune	sepsi (inclusi insufficienza multi-organo, shock settico), tubercolosi (inclusa forma miliare, disseminata ed extrapolmonare), infezioni fungine (incluse le infezioni opportunistiche)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Non comune	neoplasie maligne del sangue e del sistema linfatico (incluso linfoma e leucemia), tumori solidi, tumori della cute escluso melanoma, lesioni precancerose (inclusi leucoplachia orale, nevo melanocitico), tumori benigni e cisti (incluso papilloma della cute)
	Raro	tumori gastrointestinali, melanoma
	Non nota	carcinoma a cellule di Merkel*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	disturbi degli eosinofili, leucopenia (incluse neutropenia, linfopenia)
	Non comune	anemia, linfoadenopatia, trombocitopenia, trombocitosi
	Raro	pancitopenia, splenomegalia, eritrocitosi, morfologia dei globuli bianchi anormale
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	vasculite, lupus eritematoso, ipersensibilità al farmaco (incluso shock anafilattico), disturbi allergici, autoanticorpo positivo
	Raro	edema angioneurotico, sarcoidosi, malattia da siero, pannicolite (incluso eritema nodoso), peggioramento dei sintomi di dermatomiosite**
Patologie endocrine	Raro	disturbi della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune	squilibrio elettrolitico, dislipidemia, disturbi dell’appetito, variazioni ponderali
	Raro	emosiderosi
Disturbi psichiatrici	Non comune	ansia e disturbi dell’umore (inclusi i sintomi associati)
	Raro	tentato suicidio, delirio, insufficienza mentale
Patologie del sistema nervoso	Comune	cefalee (inclusa emicrania), alterazioni sensoriali
	Non comune	neuropatie periferiche, capogiro, tremore
	Raro	crisi epilettica, infiammazione di nervo cranico, diminuzione della coordinazione o dell’equilibrio
	Non nota	sclerosi multipla*, sindrome Guillain-Barrè*
Patologie dell’occhio	Non comune	disturbi visivi (inclusa diminuzione della vista), infiammazione dell’occhio e della palpebra, disturbo della lacrimazione
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Non comune	tinnito, vertigine
Patologie cardiache	Non comune	cardiomiopatie (inclusa insufficienza cardiaca), disturbi ischemici delle arterie coronarie, aritmie (inclusa fibrillazione atriale), palpitazioni
	Raro	pericardite, blocco atrioventricolare
Patologie vascolari	Comune	ipertensione
	Non comune	emorragia o sanguinamento (qualunque sede), ipercoagulazione (incluse tromboflebite, embolia polmonare), sincope, edema (incluso periferico, facciale), ecchimosi (inclusi ematoma, petecchie)
	Raro	accidenti cerebrovascolari, arteriosclerosi, fenomeno di Raynaud, livedo reticularis, teleangiectasia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	asma e sintomi correlati, versamento e sintomi pleurici, congestione ed infiammazione del tratto respiratorio, tosse
	Raro	malattia interstiziale del polmone, polmonite
Patologie gastrointestinali	Comune	nausea
	Non comune	ascite, ulcera e perforazione gastrointestinale, infiammazione del tratto gastrointestinale (qualunque sede), stomatite, dispepsia, distensione dell’addome, secchezza orofaringea
	Raro	odinofagia, ipermotilità
Patologie epatobiliari	Comune	epatite (incluso aumento degli enzimi epatici)
	Non comune	epatopatia (inclusa cirrosi), colestasi, incremento della bilirubina ematica
	Raro	colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	rash
	Non comune	alopecia, nuova insorgenza o peggioramento della psoriasi (inclusa la psoriasi pustolosa palmo plantare) e condizioni correlate, dermatite ed eczema, disturbo delle ghiandole sudoripare, ulcerazione cutanea, fotosensibilità, acne, alterazione del colore della cute, cute secca, patologie dell’unghia e del letto ungueale
	Raro	esfoliazione cutanea e desquamazione, condizioni bollose, anomalie della struttura del capello, sindrome di Stevens-Johnson**, eritema multiforme**, reazioni lichenoidi
Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo ed osseo	Non comune	disturbi muscolari, aumento della creatina fosfochinasi ematica
Patologie renali e urinarie	Non comune	compromissione renale, ematuria, sintomi vescicali e uretrali
	Raro	nefropatia (inclusa nefrite)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	disturbi del ciclo mestruale e del sanguinamento uterino (tra cui amenorrea), disturbi alla mammella
	Raro	disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	piressia, dolore (qualunque sede), astenia, prurito (qualunque sede), reazioni in sede di iniezione
	Non comune	brividi, malattia simil-influenzale, alterazione della percezione della temperatura, sudorazioni notturne, vampate
	Raro	fistola (qualunque sede)
Esami diagnostici	Non comune	aumento della fosfatasi alcalina ematica, prolungamento del tempo di coagulazione
	Raro	aumento dell’acido urico ematico
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Non comune	lesioni cutanee, guarigione incompleta

* Questi eventi sono stati correlati alla classe degli antagonisti del TNF, ma l’incidenza con certolizumab pegol non è nota. ** Questi eventi sono stati correlati alla classe degli antagonisti del TNF. Le ulteriori reazioni avverse indicate di seguito sono state osservate non comunemente con Cimzia in altre indicazioni: stenosi ed ostruzione gastrointestinali, deterioramento della condizione fisica generale, aborto spontaneo e azoospermia. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Infezioni L’incidenza di nuovi casi di infezione negli studi nell’artrite reumatoide controllati con placebo è stata del 1,03 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e dello 0,92 per paziente-anno per i pazienti trattati con placebo. Le infezioni consistevano principalmente in infezioni delle vie aeree superiori, infezioni del tratto urinario, infezioni delle vie aeree inferiori e infezioni virali da herpes (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Negli studi controllati con placebo si sono verificati un maggior numero di nuovi casi di infezione grave nei gruppi trattati con Cimzia (0,07 per paziente-anno, tutti i dosaggi) rispetto al gruppo placebo (0,02 per paziente-anno). Le infezioni gravi più frequenti comprendevano la polmonite, le infezioni tubercolari. Le infezioni gravi comprendevano anche le infezioni opportunistiche invasive (ad es. pneumocistosi, esofagiti fungine, nocardiosi e herpes zoster disseminato). Non vi è evidenza di un aumentato rischio di infezioni in caso di esposizione continuata nel tempo (vedere paragrafo 4.4). Il tasso di incidenza dei nuovi casi di infezioni nelle sperimentazioni cliniche controllate con placebo sulla psoriasi era pari a 1,37 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e 1,59 per paziente-anno per i pazienti trattati con placebo. Le infezioni includevano principalmente infezioni del tratto respiratorio superiore e infezioni virali (incluse le infezioni da herpes). L’incidenza di infezioni gravi era pari a 0,02 per paziente-anno nei pazienti trattati con Cimzia. Non sono state segnalate infezioni gravi nei pazienti trattati con placebo. Non sono emerse evidenze di un aumento del rischio di infezioni in seguito all’esposizione continuata nel tempo. Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi Escludendo il tumore non-melanoma della pelle, sono state osservate 121 neoplasie maligne, compresi 5 casi di linfoma, negli studi clinici con Cimzia nell’artrite reumatoide, in cui sono stati trattati 4.049 pazienti in totale, corrispondenti a 9.277 pazienti-anno. Negli studi clinici con Cimzia nell’artrite reumatoide si sono verificati casi di linfoma con un’incidenza pari a 0,05 per 100 pazienti-anno e casi di melanoma con una incidenza pari a 0,08 per 100 pazienti-anno (vedere paragrafo 4.4). Un caso di linfoma è stato osservato anche nello studio clinico di fase III nell’artrite psoriasica. Ad esclusione del tumore della pelle non melanoma, 9 neoplasie maligne, incluso 1 caso di linfoma, sono state osservate nelle sperimentazioni cliniche sull’uso di Cimzia nella psoriasi, nelle quali sono stati trattati in totale 1112 pazienti, corrispondenti a 1481 pazienti-anno. Autoimmunità Negli studi pivotal, dei soggetti che erano ANA negativi al basale, il 16,7% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo di ANA positivo rispetto al 12,0% dei soggetti nel gruppo placebo. Dei soggetti che erano negativi per gli anticorpi anti-dsDNA al basale, il 2,2% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo positivo di anticorpi anti-dsDNA rispetto all’1,0% dei soggetti nel gruppo placebo. Sia negli studi clinici controllati con placebo che in quelli di follow-up in aperto nell’artrite reumatoide, casi di sindrome simil-lupus sono stati riportati con frequenza non comune. Sono state riportate rare segnalazioni di altre condizioni immuno-mediate; la relazione causale con Cimzia non è nota. L’impatto di un trattamento a lungo termine con Cimzia sullo sviluppo di patologie autoimmuni è sconosciuto. Reazioni in sede di iniezione Negli studi clinici controllati con placebo nell’artrite reumatoide il 5,8% dei pazienti trattati con Cimzia ha sviluppato reazioni in sede di iniezione quali eritema, prurito, ematomi, dolore, gonfiore, contusione, in confronto con il 4,8% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nell’1,5% dei pazienti trattati con Cimzia è stato osservato dolore in sede di iniezione, senza che alcun caso abbia indotto al ritiro dallo studio. Aumenti della creatinfosfochinasi La frequenza degli aumenti della creatinfosfochinasi (CPK) è stata generalmente più alta nei pazienti con spondiloartrite assiale (axSpA) rispetto alla popolazione con artrite reumatoide. La frequenza era aumentata sia nei pazienti trattati con placebo (2,8% vs 0,4% rispettivamente nella popolazione con spondiloartrite assiale e con artrite reumatoide) sia nei pazienti trattati con Cimzia (4,7% vs 0,8% rispettivamente nella popolazione con spondiloartrite assiale e con artrite reumatoide). Nello studio condotto nella spondiloartrite assiale, gli aumenti della CPK sono stati per la maggior parte da lievi a moderati, di natura transitoria e di significato clinico sconosciuto e nessun caso ha portato all’interruzione del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazione-avversa.