Riassunto del profilo di sicurezza Busilvex in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) di Busilvex. Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Essi includono infezione e Malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità, specialmente nel trapianto di cellule emopoietiche progenitrici allogeniche. Patologie del sistema emolinfopoietico Mielosoppressione e immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati dal regime di condizionamento. Pertanto tutti i pazienti presentavano una grave citopenia: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%. Il tempo medio di neutropenia è stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico e autologo. La durata media della neutropenia è stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico. Disturbi del sistema immunitario I dati sull’incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC–BUS–4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di gravità di grado I – II è stata del 13% (8/61) mentre l’incidenza di grado III–IV è stata del 5% (3/61). La GVHD acuta è stata giudicata grave in 3 pazienti. La GVHD cronica è stata riportata quando era grave o causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti. Infezioni ed infestazioni Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, l’83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato. La polmonite è stata fatale nell’1% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti. La febbre è stata riscontrata nell’87% dei pazienti: lieve/moderata nell’84% ed elevata nel 3%. Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e gravi nell’1%. Patologie epato–biliari Il 15% degli effetti indesiderati gravi coinvolgono la tossicità epatica. La sindrome veno– occlusiva epatica è una potenziale complicazione riconosciuta della terapia di condizionamento post–trapianto. Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato sindrome veno–occlusiva epatica. La sindrome veno–occlusiva epatica si è manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo. Si sono osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell’AST (n=1). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di sindrome veno– occlusiva epatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Negli studi con Busilvex un paziente ha presentato dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale che è risultata fatale. Popolazione pediatrica Le informazioni sulle reazioni avverse derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le gravi tossicità che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Disturbi del sistema immunitario: I dati sull’incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I–II è stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado III–IV è stata del 3,6% (1/28). LaGVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte: un (1) paziente è morto a 13 mesi dal trapianto. Infezioni ed infestazioni: Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti. Patologie epato–biliari: Aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riportato dal 24% dei pazienti. Una sindrome veno–occlusiva (VOD) è stata segnalata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) rispettivamente dei casi di trapianto autologo e allogenico. La VOD osservata non è stata né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi. Busilvex in associazione con fludarabina (FB) Negli adulti Il profilo di sicurezza di Busilvex in associazione con FB è stato esaminato mediante un’analisi degli eventi avversi riportati in dati pubblicati da studi clinici in regime RIC. In questi studi, un totale di 1.574 pazienti aveva ricevuto FB come regime di RIC prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. La mielosoppressione e l’immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento e di conseguenza non sono stati considerati effetti indesiderati. Infezioni e infestazioni Il verificarsi di episodi infettivi o della riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente la condizione immunitaria del paziente che riceve un regime di condizionamento. Le reazioni avverse di tipo infettivo più frequenti sono state la riattivazione del Citomegalovirus (CMV) [range: 30,7% – 80,0%], la riattivazione del virus di Epstein–Barr (EBV) [range: 2,3% – 61%], infezioni batteriche [range: 32,0% – 38,9%] e infezioni virali [range: 1,3% – 17,2%]. Patologie gastrointestinali La più alta frequenza di nausea e vomito è stata 59,1% e la più alta frequenza di stomatite è stata 11%. Patologie renali e urinarie: È stato suggerito che regimi di condizionamento contenenti FB fossero associati ad una maggiore incidenza di infezioni opportunistiche dopo il trapianto, a causa dell’effetto immunosoppressivo di FB. Le cistiti emorragiche tardive che si verificano due settimane dopo il trapianto sono probabilmente correlate all’infezione/riattivazione virale. Le cistiti emorragiche, comprese le cistiti emorragiche indotte da infezione virale, sono state riportate con un range tra 16% e 18,1%. Patologie epatobiliari VOD è stata riportata con un range tra 3,9% e 15,4%. La mortalità correlata al trattamento/mortalità senza recidiva (TRM/NRM) riportata fino al giorno +100 post–trapianto è stata esaminata anche attraverso un’analisi dei dati pubblicati da studi clinici. Essa era considerata come casi di morte che potevano essere riconducibili ad effetti indesiderati secondari dopo HPCT e non correlati alla recidiva/progressione delle neoplasie ematologiche sottostanti. Le cause più frequenti di TRM/NRM riportate erano infezione/sepsi, GVHD, patologie polmonari e insufficienza d’organo. Tabelle riassuntive delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati dal monitoraggio post–marketing sono stati inseriti nelle tabelle con frequenza âE.£non notaâE._. Busilvex in combinazione con ciclofosfamide o melfalan Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono elencate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Rinite, Faringite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Trombocitopenia, Neutropenia febbrile, Anemia, Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Reazione allergica
Patologie endocrine				Ipogonadismo **
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, Iperglicemia, Ipomagnesiemia, Ipopotassiemia, Ipocalcemia, Ipofosfatemia	Iponatriemia
Disturbi psichiatrici	Ansia, Depressione, Insonnia	Confusione	Vaneggiamento, Nervosismo, Allucinazioni, Agitazione
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa, Capogiro		Crisi convulsiva, Encefalopatia, Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio				Cataratta, Assottigliamento corneale, Disturbi del cristallino ***
Patologie cardiache	Tachicardia	Aritmia, Fibrillazione atriale, Cardiomegalia, Versamento pericardico, Pericardite	Extrasistoli ventricolari, Bradicardia
Patologie vascolari	Ipertensione, Ipotensione, Trombosi, Vasodilatazione		Trombosi dell’arteria femorale, Sindrome da fragilità capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Epistassi, Tosse, Singhiozzo	Iperventilazione, Insufficienza respiratoria, Emorragia alveolare, Asma, Atelettasie, Effusione pleurica	Ipossia	Malattia polmonare interstiziale**
Patologie gastrointestinali	Stomatite, Diarrea, Dolore addominale, Nausea, Vomito, Dispepsia, Ascite, Stipsi, Dolore all’ano	Ematemesi, Ileo, Esofagite	Emorragia gastrointestinale	Ipoplasia dentaria**
Patologie epatobiliari	Epatomegalia, Ittero	Sindromi veno– occlusive epatiche*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash, Prurito, Alopecia	Desquamazione della pelle, Eritema, Alterazioni della pigmentazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, Lombalgia, Artralgia
Patologie renali e urinarie	Disuria, Oliguria	Ematuria, Insufficienza renale moderata
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Menopausa precoce, Insufficienza ovarica **
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Brividi, Febbre, Dolore al petto, Edema, Edema generalizzato, Dolore, Dolore o infiammazione al sito di iniezione, Mucosite
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi, Aumento della bilirubina, Aumento della GGT, Aumento fosfatasi alcalina, Aumento del peso corporeo, Rumori respiratori anomali, Aumento della creatinina	Aumento del BUN, Diminuzione della frazione di eiezione

* le sindromi veno–occlusive epatiche sono più frequenti nella popolazione pediatrica. ** riportata nell’esperienza post–marketing con busulfano per via endovenosa *** riportati nell’esperienza post–marketing con busulfano per via orale Busilvex in associazione con fludarabina (FB) L’incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella tabella seguente è stata definita in base alla più alta incidenza osservata negli studi clinici pubblicati in regime RIC per i quali era stata chiaramente identificata la popolazione trattata con FB, qualunque fossero lo schema di somministrazione di busulfano e gli endpoint. Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non nota*
Infezioni ed infestazioni	Infezione virale, Riattivazione del CMV, Riattivazione dell’EBV, Infezione batterica	Infezione fungina invasiva, Infezione polmonare	Ascesso cerebrale, Cellulite, Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico			Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoalbuminemia, Disordine elettrolitico, Iperglicemia		Anoressia
Disturbi psichiatrici			Agitazione, Stato confusionale, Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, Disturbi del sistema nervoso [non classificati altrove]	Emorragia cerebrale, Encefalopatia
Patologie cardiache			Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emorragia polmonare	Insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali	Nausea, Vomito, Diarrea, Stomatite		Emorragia gastrointestinale, Ipoplasia dentaria*
Patologie epatobiliari	Sindrome veno–occlusiva epatica		Ittero, Disturbi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea
Patologie renali e urinarie	Cistite emorragica**	Patologia renale	Oliguria
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Mucosite		Astenia, Edema, Dolore
Esami diagnostici	Transaminasi aumentate, Bilirubina aumentata, Fosfatasi alcalina aumentata	Creatinina aumentata	Lattico deidrogenasi ematicam aumentata, Acido urico ematico aumentato, Urea ematica aumentata, GGT aumentata, Peso aumentato

*riportati nell’esperienza post–marketing ** inclusa cistite emorragica indotta da infezione virale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni–avverse.