Riassunto del profilo di sicurezza • Le reazioni avverse gravi e fatali più frequenti sono emorragia maggiore (sanguinamento nel sito di accesso e nei siti non di accesso, compresa l’emorragia intracranica) e ipersensibilità, compreso lo shock anafilattico. Trombosi delle arterie coronariche, trombosi da stent coronarico con infarto miocardico e trombosi da catetere sono state riportate raramente. Errori nella somministrazione possono portare a trombosi con esito fatale. • Nei pazienti trattati con warfarin, il valore INR aumenta in conseguenza della somministrazione di bivalirudina. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse per bivalirudina segnalate dagli studi clinici HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall’esperienza post-marketing sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi nella Tabella 1. Tabella 1. Reazioni avverse al farmaco per bivalirudina segnalate dagli studi clinici HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)		Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)	Molto raro (<1/10.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico			Riduzione di emoglobina	Trombocitopenia Anemia	Aumento di INRd
Disturbi del sistema immunitario				Ipersensibilità, inclusi reazione anafilattica e shock, inclusi casi con esito fatale
Patologie del sistema nervoso				Cefalea	Emorragia intracranica
Patologie dell’occhio dell’occhio					Emorragia intraoculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto					Emorragia auricolare
Patologie cardiache					Infarto miocardico, Tamponamento cardiaco, Emorragia pericardiaca, Trombosi arteriosa coronarica, Angina pectoris. Bradicardia, Tachicardia ventricolare, Dolore toracico
Patologie vascolari	Emorragia minore in qualsiasi sito		Emorragia maggiore in qualsiasi sito con esito fatale	Ematoma, Ipotensione	Trombosi da stent coronarico, inclusi casi con esito fatalec, Trombosi, inclusi casi con esito fatale, Fistola Arterovenosa, Trombosi da catetere, Pseudoaneurisma vascolare	Sindrome Compartimentalea,b
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				Epistassi, Emottisi, Emorragia faringea	Emorragia polmonare Dispneaa
Patologie gastrointestinali				Emorragia gastrointestinale (incluse ematemesi, melena, emorragia esofagea, emorragia anale), Emorragia retroperitoneale, Emorragia gengivale, Nausea	Emorragia peritoneale, Ematoma retroperitoneale, Vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Ecchimosi		Eruzione cutanea, Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo					Dolore alla schiena, Dolore inguinale
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Emorragia nella sede di accesso, Ematoma nella sede dell’iniezione nel vaso ≥5 cm, Ematoma nella sede dell’iniezione nel vaso <5 cm		Reazioni nella sede dell’iniezione (fastidio in sede Di iniezione, Dolore in sede Di iniezione, Reazione nella sede dell’iniezione)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura					Lesione da riperfusione (senza riflusso o con riflusso lento), Contusione

^a Reazioni avverse al farmaco identificate nell’esperienza post-marketing ^b La sindrome compartimentale è stata segnalata come una complicanza dell’ematoma dell’avambraccio dopo la somministrazione di bivalirudina mediante l’accesso radiale nell’esperienza post-marketing ^c Ulteriori particolari relativi alla trombosi da stent coronarico sono fornite nel paragrafo 4.8: Lo Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario). Per istruzioni relative al monitoraggio della trombosi da stent acuta vedere paragrafo 4.4. ^d Il paragrafo 4.4 descrive le precauzioni per il monitoraggio dell’INR in caso di somministrazione concomitante di bivalirudina e warfarin. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Emorragia In tutti gli studi clinici i dati sul sanguinamento sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse e sono riepilogati nella Tabella 6 con le definizioni di sanguinamento utilizzate per ciascuno studio. Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario) Piastrine, sanguinamento e coagulazione Nello studio HORIZONS, si sono verificati comunemente sia sanguinamento maggiore che minore (≥1/100 e <1/10). L’incidenza di sanguinamento maggiore e minore è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a quelli trattati con eparina più un inibitore GP IIb/IIIa. L’incidenza di sanguinamento maggiore è illustrata nella Tabella 6. Il sanguinamento maggiore si è verificato più spesso nella sede di iniezione dell’introduttore. L’evento più frequente è stato un ematoma di <5 cm nella sede di iniezione. Nello studio HORIZONS, la trombocitopenia è stata riferita in 26 (1,6%) dei pazienti trattati con bivalirudina e in 67 (3,9%) dei pazienti trattati con eparina più un inibitore GP IIb/IIIa. Tutti questi pazienti trattati con bivalirudina hanno ricevuto in concomitanza l’acido acetilsalicilico, tutti, ad eccezione di uno che ha ricevuto clopidogrel e di 15 che hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. Studio ACUITY (Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) ) Le seguenti reazioni avverse sono basate su uno studio clinico con bivalirudina in 13.819 pazienti con SCA; 4.612 erano randomizzati a bivalirudina da sola, 4.604 erano randomizzati a bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa e 4.603 erano randomizzati a eparina non frazionata o enoxaparina più inibitore GP IIb/IIIa. Le reazioni avverse sono state più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni di età sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani. Circa il 23,3% dei pazienti che hanno ricevuto bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 2,1% ha presentato una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate attraverso la classificazione per sistemi e organi nella Tabella 1. Piastrine, sanguinamento e coagulazione Nello studio ACUITY i dati relativi al sanguinamento sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse. Sanguinamento maggiore nello studio è stato definito come uno dei seguenti: intracranico, retroperitoneale, intraoculare, emorragia nel sito di accesso che ha richiesto intervento radiologico o chirurgico, ematoma di diametro ≥5 cm nella sede della iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥4 g/dl senza una fonte evidente di sanguinamento, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥3 g/dl con una fonte evidente di sanguinamento, ripetuto intervento per sanguinamento o uso di qualsiasi trasfusione di prodotto ematico. Casi di sanguinamento minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un sanguinamento maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (≥1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (≥1/100 e <1/10). I tassi di sanguinamento maggiore sono illustrati nella Tabella 6 per la popolazione ITT e nella Tabella 7 per la popolazione per protocollo (pazienti che hanno ricevuto clopidogrel e acido acetilsalicilico). Sia i casi di sanguinamento maggiore che i casi di sanguinamento minore sono risultati significativamente meno frequenti con la sola bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GP IIb/IIIa e con bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa. Simili riduzioni nel sanguinamento sono state osservate nei pazienti trasferiti a bivalirudina da terapie a base di eparina (N = 2.078). I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di iniezione dell’introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune) di sanguinamento in “altre sedi” di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, nell'orecchio, nel naso o nella gola. La trombocitopenia è stata riferita in 10 pazienti trattati con bivalirudina che hanno partecipato allo studio ACUITY (0,1%). La maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel concomitanti, e 6 dei 10 pazienti hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. La mortalità fra questi pazienti è risultata zero. Studio REPLACE-2 (Pazienti sottoposti a PCI) I seguenti dati sono basati su uno studio clinico di bivalirudina in 6.000 pazienti sottoposti a PCI, la metà dei quali è stata trattata con bivalirudina (REPLACE-2). Gli eventi avversi sono stati più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni di età sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani. Circa il 30% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 3% ha presentato una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate nella Tabella 1 secondo la classificazione per sistemi e organi. Piastrine, sanguinamento e coagulazione I dati sul sanguinamento nello studio clinico REPLACE-2 sono stati raccolti separatamente rispetto agli altri eventi avversi. I tassi di sanguinamento maggiore per la popolazione intenzionata al trattamento sono illustrati nella Tabella 6. Casi di sanguinamento maggiore sono stati definiti in presenza di: emorragia endocranica, emorragia retroperitoneale, perdita di sangue con conseguente trasfusione di almeno due sacche di sangue intero o globuli rossi impaccati, o sanguinamento con conseguente calo di emoglobina maggiore di 3 g/dl, o calo di emoglobina >4 g/dl (o calo 12% dell'ematocrito) senza identificazione di una sede di sanguinamento. Casi di emorragia minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un’emorragia maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (≥1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (≥1/100 e < 1/10). Sia i casi di sanguinamento minore che i casi di sanguinamento maggiore sono risultati significativamente meno frequenti con bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GP IIb/IIIa. I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di iniezione dell’introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza >0,1% (non comune) di sanguinamento in “altre sedi” di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, nell'orecchio, nel naso o nella gola. Nello studio REPLACE-2, la trombocitopenia si è verificata in 20 pazienti trattati con bivalirudina (0,7%). La maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel concomitanti, e 10 dei 20 pazienti hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. La mortalità fra questi pazienti è risultata zero. Eventi cardiaci acuti Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario) Le seguenti reazioni avverse sono basate su uno studio clinico di bivalirudina in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario: 1.800 pazienti sono stati randomizzati per ricevere bivalirudina in monoterapia, 1.802 sono stati randomizzati per ricevere eparina più l’inibitore GP IIb/IIIa. Reazioni avverse gravi sono state riferite più spesso nel gruppo trattato con eparina più inibitore GP IIb/IIIa rispetto al gruppo trattato con bivalirudina. Un totale di 55,1% dei pazienti trattati con bivalirudina hanno avuto almeno un evento avverso e 8,7% hanno avuto una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate secondo classificazione per sistemi ed organi nella Tabella 1. L’incidenza di trombosi da stent entro le prime 24 ore è risultata 1,5% nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a 0,3% nei pazienti trattati con eparina non frazionata (UFH) più inibitore GP IIb/IIIa (p=0,0002). Due decessi si sono verificati dopo la trombosi da stent acuta, 1 in ciascun braccio dello studio. L’incidenza di trombosi da stent tra 24 ore e 30 giorni è stata 1,2% nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a 1,9% nei pazienti trattati con UFH più inibitore GP IIb/IIIa (p=0,1553). Un totale di 17 morti si è verificato dopo la trombosi da stent subacuta, 3 nel braccio trattato con bivalirudina e 14 nel braccio trattato con UFH più inibitore GP IIb/IIIa. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di trombosi da stent tra i bracci di trattamento a 30 giorni (p=0,3257) e 1 anno (p=0,7754). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.