Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse riportate per Aptivus, le più comuni erano disturbi gastrointestinali quali diarrea e nausea come anche iperlipidemia. Le reazioni avverse più gravi includono compromissione epatica e tossicità epatica. L'emorragia intracranica (ICH) è stata osservata solo nell'esperienza successiva alla commercializzazione (vedere paragrafo 4.4).Aptivus, somministrato insieme a ritonavir a basso dosaggio, è stato associato a significativa tossicità epatica. Negli studi di fase III RESIST, la frequenza dell’aumento delle transaminasi era significativamente superiore nel braccio trattato con tipranavir e ritonavir rispetto al braccio di confronto. Pertanto è necessario un attento monitoraggio dei pazienti trattati con Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.4). Al momento sono disponibili dati limitati sull’uso di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, in pazienti affetti anche da epatite B o C. Pertanto Aptivus deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti anche da epatite B o C. Aptivus deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale e con un aumentato monitoraggio clinico e di laboratorio. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse riportate negli studi clinici sull'HIV-1 si basa sull'esperienza di tutti gli studi di fase II e III condotti su pazienti adulti trattati con dosi di 500 mg di tipranavir e 200 mg di ritonavir due volte al giorno (n=1.397) e sono di seguito elencate per classificazione per sistemi e organi secondo le seguenti categorie: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Tabella riassuntiva delle reazioni avverse associate ad Aptivus sulla base degli studi clinici e dell'esperienza successiva alla commercializzazione:

Patologie del sistema emolinfopoietico
non comune	neutropenia, anemia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
non comune	ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune	ipertrigliceridemia, iperlipidemia
non comune	anoressia, calo di appetito, calo di peso, iperamilasemia, ipercolesterolemia, diabete mellito, iperglicemia
raro	disidratazione
Disturbi psichiatrici
non comune	insonnia, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
comune	cefalea
non comune	senso di instabilità, neuropatia periferica, sonnolenza
raro	emorragia intracranica*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
non comune	dispnea
Patologie gastrointestinali
molto comune	diarrea, nausea
comune	vomito, flatulenza, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia
non comune	reflusso gastroesofageo, pancreatite
raro	aumento della lipasi
Patologie epatobiliari
non comune	aumento di enzimi epatici (ALAT, ASAT), epatite citolitica, test di funzionalità epatica anormale (ALAT, ASAT), epatite tossica
raro	insufficienza epatica (incluso esito fatale), epatite, steatosi epatica, iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune	rash
non comune	prurito, esantema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
non comune	mialgia, spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie
non comune	insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	senso di fatica
non comune	piressia, sindrome simil influenzale, sensazione di malessere

* vedere il paragrafo Descrizione delle reazioni avverse selezionate “Sanguinamento” per la fonte delle informazioni. Descrizione delle reazioni avverse selezionate I seguenti aspetti di sicurezza clinica (epatotossicità, iperlipidemia, eventi di sanguinamento, rash) sono stati riscontrati con maggior frequenza tra i pazienti trattati con tipranavir e ritonavir rispetto ai pazienti, sottoposti al trattamento di confronto, negli studi RESIST, o sono stati osservati con la somministrazione di tipranavir e ritonavir. Il significato clinico di queste osservazioni non è stato completamente analizzato. Epatotossicità Dopo 48 settimane di follow-up, la frequenza di alterazioni di Grado 3 o 4 delle ALAT e/o ASAT era superiore nei pazienti trattati con tipranavir e ritonavir rispetto ai pazienti del braccio di confronto (rispettivamente 10% e 3,4%). Analisi multivariate hanno dimostrato che ALAT o ASAT basali superiori a Grado 1 DAIDS e concomitanza di epatite B o C costituivano fattori di rischio per queste alterazioni. La maggior parte dei pazienti era in grado di continuare il trattamento con tipranavir e ritonavir. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Iperlipidemia Aumenti di Grado 3 o 4 dei trigliceridi sono occorsi più frequentemente nel braccio tipranavir con ritonavir rispetto al braccio di confronto. Alla settimana 48 le percentuali erano 25,2% dei pazienti del braccio tipranavir con ritonavir e 15,6% del braccio di confronto. Sanguinamento Questa reazione avversa è stata identificata nel corso della vigilanza successiva alla commercializzazione, ma non è stata osservata negli studi clinici controllati, randomizzati (n=6.300). I partecipanti allo studio RESIST trattati con tipranavir e ritonavir tendevano a mostrare un maggior rischio di sanguinamento; alla settimana 24 il rischio relativo era 1,98 (95% CI= 1,03 - 2,12). Alla settimana 48 il rischio relativo era 1,27 (95% CI= 0,76 - 2,12). Non c’era una tendenza per gli eventi di sanguinamento e non sono state riscontrate differenze dei parametri di coagulazione nei gruppi di trattamento. Il significato di questo risultato deve essere ulteriormente monitorato. Sono stati riportati casi fatali e non di emorragia intracranica nei pazienti in trattamento con tipranavir, molti dei quali presentavano altre condizioni mediche od erano in trattamento con medicinali che possono aver causato o contribuito allo sviluppo di tali eventi. Tuttavia in alcuni casi il ruolo di tipranavir non può essere escluso. In generale nei pazienti non è stato osservato un quadro anormale dei parametri ematologici o di coagulazione o predittivo dello sviluppo di emorragia intracranica. Pertanto attualmente non è indicato il controllo routinario dei parametri di coagulazione nella gestione dei pazienti in cura con Aptivus. Già in passato era stato osservato un rischio aumentato di emorragia intracranica nei pazienti con HIV in stato avanzato/AIDS, come quelli in trattamento con Aptivus nel corso degli studi clinici. Rash Uno studio di interazione tra tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e etinil estradiolo/noretindrone condotto in donne, ha dimostrato un’elevata frequenza di rash non grave. Negli studi RESIST, il rischi di rash era simile tra il braccio tipranavir con ritonavir e il braccio di confronto (rispettivamente 16,3% verso 12,5%; vedere paragrafo 4.4). Nel programma di sviluppo clinico di tipranavir non sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson o di Necrolisi Tossica Epidermica. Alterazioni dei risultati di laboratorio Le frequenze delle alterazioni cliniche di laboratorio marcate (Grado 3 o 4) riportate in almeno il 2% dei pazienti appartenenti ai bracci trattati con tipranavir e ritonavir negli studi clinici di fase III (RESIST-1 e RESIST-2) dopo 48 settimane sono state aumento delle ASAT (6,1%), aumento delle ALAT (9,7%), aumento di amilasi (6,0%), aumento di colesterolo (4,2%), aumento di trigliceridi (24,9%) e diminuzione della conta di globuli bianchi (5,7%). Con gli inibitori della proteasi sono stati riportati aumento della creatin fosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi, particolarmente in associazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Nei pazienti infetti da HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Negli studi RESIST sono state osservate infezioni dovute alla riattivazione dei virus dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica In uno studio clinico in aperto, di dose-finding con tipranavir e ritonavir (Studio 1182.14), 28 bambini di età pari o superiore a 12 anni hanno assunto Aptivus capsule. In generale le reazioni avverse erano state simili a quelle riscontrate negli adulti, ad eccezione di vomito, rash e piressia che erano riportate con maggior frequenza nei bambini che negli adulti. Le reazioni avverse di entità moderata o grave più frequentemente riportate alla settimana 48 di analisi sono di seguito riportate. Reazioni avverse moderate o gravi più frequentemente riportate nei pazienti di età pediatrica compresa tra 12 e 18 anni che hanno assunto Aptivus capsule (riportate in 2 o più bambini, Studio 1182.14, settimana 48 di analisi, Full Analysis Set).

Pazienti totali trattati (N)	28
Eventi [N(%)]
Vomito/conato	3 (10,7)
Nausea	2 (7,1)
Dolore addominale¹	2 (7,1)
Rash²	3 (10,7)
Insonnia	2 (7,1)
Aumento delle ALAT	4 (14,3)

¹ Include dolore addominale (N=1) e dispepsia (N=1). ² Rash consiste in uno o più dei termini preferiti per rash, eruzione dovuta al farmaco, rash maculare, rash papulare, eritema, rash maculo-papulare, rash pruriginoso, e orticaria Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.