APTIVUS 120CPS MOLLI 250MG FL -Avvertenze e precauzioni

Aptivus deve essere somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio per assicurarne l’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Il mancato rispetto della corretta somministrazione di tipranavir con ritonavir a basso dosaggio determina livelli plasmativi ridotti di tipranavir che possono essere insufficienti per ottenere l’effetto antivirale atteso. I pazienti devono essere istruiti di conseguenza. Aptivus non è una cura risolutiva per l’infezione da HIV-1 o per l’AIDS. I pazienti in trattamento con Aptivus od ogni altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche od altre complicanze legate alla infezione da HIV-1. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Passaggio da Aptivus capsule alla soluzione orale Aptivus capsule non è intercambiabile con la soluzione orale. A parità di dose, l’esposizione a tipranavir soluzione orale è maggiore rispetto a tipranavir capsule. Inoltre, la composizione della soluzione orale è differente da quella delle capsule, soprattutto va considerata l’elevata quantità di vitamina E. Entrambi questi fattori possono contribuire ad un aumento del rischio di reazioni avverse (tipo, frequenza e/o gravità). Pertanto i pazienti non devono sostituire la terapia con Aptivus capsule con terapia con Aptivus soluzione orale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Passaggio da Aptivus soluzione orale alle capsule Aptivus soluzione orale non è intercambiabile con le capsule. A parità di dose, l’esposizione a tipranavir capsule è minore rispetto a tipranavir soluzione orale. Tuttavia, i bambini già in trattamento con Aptivus soluzione orale che raggiungano i 12 anni di età devono sostituire la soluzione orale con le capsule, soprattutto per il migliore profilo di sicurezza. Si deve considerare che il passaggio dalla soluzione orale alle capsule di Aptivus potrebbe essere associato ad una esposizione ridotta. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente la risposta virologica durante la fase di passaggio da Aptivus soluzione orale alle capsule nei bambini di 12 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Malattie epatiche Aptivus è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Classe B o C di Child-Pugh). Al momento i dati disponibili sull’utilizzo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, in pazienti infetti anche da epatite B o C sono limitati. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con associazioni di farmaci antiretrovirali sono esposti ad un maggiore rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. Aptivus deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale e con un aumentato monitoraggio clinico e di laboratorio. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a questi farmaci. I pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) devono essere attentamente monitorati. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva, presentano con maggior frequenza alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia di associazione e devono essere monitorati in accordo alla clinica standard. In pazienti con patologie epatiche pre-esistenti, Aptivus con ritonavir deve essere sospeso quando insorgano segni di peggioramento della funzionalità epatica. Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio è stato associato a segnalazioni di epatite clinica e scompenso epatico, inclusi alcuni casi fatali. Ciò si è generalmente verificato in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato in trattamento con concomitanti terapie multiple. Si deve procedere con cautela nel somministrare Aptivus a pazienti con alterazioni degli enzimi epatici o con anamnesi di epatite. In questi pazienti deve essere considerato il controllo dei livelli di ALAT/ASAT. La terapia con Aptivus non deve essere iniziata in quei pazienti con ASAT o ALAT maggiori di 5 volte il Limite Superiore Normale (ULN) finché i valori basali di ASAT/ALAT non si siano stabilizzati ad un valore inferiore a 5 volte l’ULN, a meno che il beneficio atteso non giustifichi il potenziale rischio. La terapia con Aptivus deve essere sospesa in quei pazienti con aumenti di ASAT o ALAT di 10 volte l’ULN o che sviluppino segni o sintomi di epatite clinica durante la terapia. Se è identificata una causa differente (come epatite acuta A, B o C, malattie alla colecisti, altri medicinali), allora il trattamento con Aptivus può essere riconsiderato quando i livelli di ASAT/ALAT siano tornati ai valori basali del paziente. Monitoraggio epatico Il monitoraggio dei parametri epatici deve essere effettuato prima di iniziare la terapia, dopo due, quattro settimane e quindi ogni quattro settimane fino a 24 settimane, e successivamente ogni otto, dodici settimane. Un monitoraggio più frequente (cioè prima dell’inizio della terapia, ogni due settimane durante i primi tre mesi di trattamento, successivamente mensilmente fino a 48 settimane e quindi ogni otto, dodici settimane) è giustificato quando Aptivus e ritonavir a basso dosaggio sono somministrati a pazienti con elevati livelli di ASAT e ALAT, lieve compromissione epatica, epatite cronica B o C od altre malattie epatiche preesistenti. Pazienti naïve al trattamento In uno studio eseguito in pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale, tipranavir 500 mg con ritonavir 200 mg due volte al giorno ha mostrato, rispetto a lopinavir/ritonavir, un significativo aumento (grado 3 e 4) delle transaminasi senza vantaggio in termini di efficacia (tendenza verso una minor efficacia). Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo 60 settimane. Pertanto, tipranavir con ritonavir non deve essere utilizzato in pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Poiché la clearance renale di tipranavir è trascurabile, non è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione renale. Emofilia Sono stati riportati casi di aumento di sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei e emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose aggiuntiva di Fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso qualora fosse stato interrotto. È stata supposta una relazione causale, sebbene il meccanismo di azione non sia stato chiarito. Pertanto i pazienti emofiliaci devono essere informati del possibile aumento degli episodi di sanguinamento. Sanguinamento I partecipanti allo studio RESIST trattati con Aptivus e ritonavir tendevano a mostrare un maggior rischio di sanguinamento; alla settimana 24 il rischio relativo era 1,98 (95% CI= 1,03 - 3,80). Alla settimana 48 il rischio relativo era sceso a 1,27 (95% CI= 0,76 - 2,12). Non c’era una tendenza per gli eventi di sanguinamento e non sono state riscontrate differenze dei parametri di coagulazione nei gruppi di trattamento. Il significato di questo risultato deve essere ulteriormente monitorato. Sono stati riportati casi fatali e non di emorragia intracranica nei pazienti in trattamento con Aptivus, molti dei quali presentavano altre condizioni mediche od erano in trattamento con medicinali che possono aver causato o contribuito allo sviluppo di tali eventi. Tuttavia in alcuni casi il ruolo di Aptivus non può essere escluso. In generale nei pazienti non è stato osservato un quadro anormale dei parametri ematologici o di coagulazione o predittivo dello sviluppo di emorragia intracranica. Pertanto attualmente non è indicato il controllo routinario dei parametri di coagulazione nella gestione dei pazienti in cura con Aptivus. Già in passato era stato osservato un rischio aumentato di emorragia intracranica nei pazienti con HIV in stato avanzato/AIDS, come quelli in trattamento con Aptivus nel corso degli studi clinici. In test in vitro, si è osservato che tipranavir inibisce in maniera consistente l’aggregazione delle piastrine di pazienti trattati con Aptivus e ritonavir. Nei ratti la co-somministrazione di vitamina E aumentava gli effetti di sanguinamento di tipranavir (vedere paragrafo 5.3). Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che possano essere a rischio di aumento di sanguinamento per trauma, intervento chirurgico od altre condizioni mediche o che siano in trattamento con medicinali noti per aumentare il rischio di sanguinamento quali gli agenti antiaggreganti piastrinici e gli anticoagulanti o che stanno assumendo integrazioni di vitamina E. Sulla base dei limiti di esposizione disponibili dall’osservazione degli studi clinici, si raccomanda di non co-somministrare ai pazienti più di 1.200 UI di vitamina E al giorno. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Sindrome da immuno riattivazione In pazienti affetti da HIV con grave immuno deficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare gravi condizioni cliniche o l’aggravamento dei sintomi. Tipicamente queste reazioni sono state osservate entro le prime poche settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi significativi sono le retiniti da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da pneumocystis. Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e quando necessario il relativo trattamento deve essere istituito. Inoltre negli studi clinici con Aptivus associato a ritonavir a basso dosaggio è stata osservata la riattivazione di herpes simplex e herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Rash Rash da lieve a moderato incluso rash orticarioide, rash maculopapulare e fotosensibilità sono stati riportati in soggetti trattati con Aptivus, somministrato in associazione a bassi dosaggi di ritonavir. Alla settimana 48 di uno studio di fase III, sono stati osservati vari tipi di rash nel 15,5% dei maschi e nel 20,5% delle femmine trattati con Aptivus, somministrato in associazione a bassi dosaggi di ritonavir. Inoltre in uno studio di interazione effettuato su volontarie sane a cui è stata somministrata una dose singola di etinilestradiolo seguita da Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, il 33% dei soggetti ha sviluppato rash. Rash associato a dolore articolare o rigidità, senso di costrizione laringea della gola o prurito generalizzato è stato riportato sia negli uomini che nelle donne in trattamento con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio. Negli studi clinici effettuati su pazienti pediatrici la frequenza dei rash (di tutti i gradi e causalità) nelle 48 settimane era maggiore rispetto ai pazienti adulti. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Interazioni Il profilo di interazione di tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è complesso. I meccanismi accertati e potenziali che contribuiscono al profilo di interazione di tipranavir sono stati descritti (vedere paragrafo 4.5). Abacavir e zidovudina L’uso concomitante di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con zidovudina o abacavir, determina una significativa diminuzione della concentrazione plasmatica di questi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Pertanto l’uso concomitante di zidovudina o abacavir con Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è consigliato se non in mancanza di altri NRTI disponibili adatti alla cura del paziente (vedere paragrafo 4.5). Inibitori della proteasi L’uso concomitante di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi amprenavir, lopinavir o saquinavir (ciascuno associato a ritonavir a basso dosaggio) in un regime dual-boosted, determina una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della proteasi. Quando Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è stato co-somministrato con atazanavir sono stati osservati una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir ed un aumento marcato delle concentrazioni di tipranavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Al momento non sono disponibili dati sulle interazioni di tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con inibitori della proteasi diversi da quelli sopra elencati. Pertanto la co-somministrazione di tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi non è raccomandato. Contraccettivi orali ed estrogeni La co-somministrazione di Aptivus con ritonavir non è raccomandata data la riduzione dei livelli ematici di etinil estradiolo. Misure contraccettive alternative od addizionali devono essere assunte quando contraccettivi orali a base di estrogeni sono somministrati in concomitanza ad Aptivus in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti in trattamento con estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere tenute sotto controllo clinico per segni di deficienza estrogenica. Le donne che assumono estrogeni possono incorrere in un aumentato rischio di rash cutaneo non grave. Anticonvulsivanti La prescrizione di carbamazepina, fenobarbital e fenitoina deve essere effettuata con cautela. Aptivus può essere meno efficace a causa delle ridotte concentrazioni di tipranavir nel plasma dei pazienti che assumono questi medicinali in concomitanza. Halofantrina, lumefantrina A causa del loro profilo metabolico e dell’intrinseco rischio di indurre torsione di punta, la somministrazione di halofantrina e lumefantrina con Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata. Disulfiram/metronidazolo Aptivus capsule molli contiene alcol (etanolo 7%, cioè 100 mg per capsula o fino a 200 mg per dose) che può indurre reazioni tipiche del disulfiram quando somministrato in concomitanza a disulfiram od altri farmaci che producono questa reazione (es. metronidazolo). Fluticasone L’uso di tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e fluticasone od altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato a meno che il beneficio atteso non superi il rischio di effetti sistemici corticosteroidei, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina Tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione non è raccomandata. Devono essere presi in considerazione altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi quali pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Tuttavia, se per la cura del paziente fosse richiesta in modo specifico la atorvastatina, la somministrazione deve iniziare con la dose più bassa ed è necessario un attento monitoraggio. Omeprazolo ed altri inibitori della pompa protonica L’uso combinato di Aptivus e ritonavir con omeprazolo, esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Colchicina Nei pazienti con funzione renale ed epatica normale, in caso di co-somministrazione si raccomanda una riduzione del dosaggio di colchicina od un’interruzione del trattamento con colchicina (vedere paragrafo 4.5). Salmeterolo L’uso concomitante di salmeterolo ed Aptivus, con ritonavir a bassa dose, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Bosentan A causa della significativa epatotossicità di bosentan e del potenziale aumento della tossicità epatica associata ad Aptivus, co-somministrato con ritonavir a bassa dose, questa associazione non è raccomandata. Avvertenze correlate ad alcuni eccipienti Poiché Aptivus contiene piccole quantità di sorbitolo, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo farmaco. Aptivus contiene olio di ricino poliossidrilato che può causare disturbi gastrici e diarrea. Questo medicinale contiene il 7% in volume di etanolo (alcol), cioè fino a 400 mg per dose giornaliera equivalenti ad 8 ml di birra o meno di 4 ml di vino. Nocivo per coloro che soffrono di alcolismo. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o che allattano, nei bambini e nei gruppi a rischio come pazienti con patologia epatica o epilessia.