Riassunto del profilo di sicurezza Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, utilizzato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigidità e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati). I seguenti sono i rischi identificati importanti con l’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi e malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1. Lista delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella 1, sono stati tratti dagli studi clinici e dalle segnalazioni post–marketing a seguito di somministrazione cronica di acido zoledronico 4 mg: Tabella 1 Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti parametri convenzionali: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Anemia
Non comune:	Trombocitopenia, leucopenia
Raro:	Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune:	Reazioni di ipersensibilità
Raro:	Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
Non comune:	Ansia, disturbo del sonno
Raro:	Confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Mal di testa
Non comune:	Capogiri, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza
Molto raro	Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondari a ipocalcemia)
Patologie dell’occhio
Comune:	Congiuntivite
Non comune:	Visione offuscata, sclerite ed infiammazione dell’orbita
Raro	Uveite
Molto raro:	Episclerite
Patologie cardiache
Non comune:	Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta a sincope o a collasso circolatorio
Raro:	Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:	Dispnea, tosse, broncocostrizione
Raro	Patologia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune:	Nausea, vomito, diminuzione dell’appetito
Non comune:	Diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, stomatite, bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune:	Prurito, eruzione cutanea (compreso esantema maculare eritematoso), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Non comune:	Crampi muscolari, osteonecrosi della mascella
Molto raro	Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa di classe dei bisfosfonati)
Patologie renali e urinarie
Comune:	Compromissione renale
Non comune:	Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Raro	Sindrome di Fanconi acquisita
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Febbre, sindrome simil–influenzale (inclusi affaticamento, irrigidimento, malessere e arrossamento)
Non comune:	Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento di peso, reazione/shock anafilattico, orticaria
Raro	Artrite con gonfiore articolare come sintomo della reazione di fase acuta
Esami diagnostici
Molto comune:	Ipofosfatemia
Comune:	Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia
Non comune:	Ipomagnesiemia, ipocaliemia
Raro:	Ipercaliemia, ipernatriemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della funzionalità renale L’acido zoledronico, utilizzato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi combinata dei dati sulla sicurezza provenienti da studi di registrazione di acido zoledronico per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti con tumori avanzati che interessano l’osso, la frequenza di eventi avversi relativi alla compromissione renale connessi all’acido zoledronico (reazioni avverse) è la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro della prostata (3,1%), cancro al seno (4,3%), del polmone e altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un deterioramento della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di prodotti medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi della mandibola/mascella Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’Acido Zoledronico Fresenius Kabi (vedere paragrafo 4.4). Molti di questi pazienti erano anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi e hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite. La maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro dopo estrazioni dentarie o altre chirurgie dentali. Fibrillazione atriale In uno studio della durata di 3 anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto. Reazione di fase acuta Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, cefalea, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico (utilizzato come indicato nel paragrafo 4.2) e la reazione è anche definita con i termini sintomi "simil–influenzali" o "post–dose". Fratture atipiche del femore Durante l’esperienza post–marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. E’ statainoltre dimostrata l’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nel Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.