Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), e rash (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash e vomito. Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organisecondo MedDRA Categoria di frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
non comune	herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
non comune raro	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
non comune	sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine
non comune	ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune	diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
non comune	gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
comune	insonnia
non comune	depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
raro	stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
comune	cefalea, neuropatia periferica, capogiri
non comune	letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
raro	sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
non comune	iperemia congiuntivale, secchezza oculare
raro	disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
non comune	vertigini
Patologie cardiache
non comune	infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
raro	infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
non comune	ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
non comune	dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
raro	rinorrea
Patologie gastrointestinali
molto comune	diarrea
comune	vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
non comune	pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale.
raro	stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
comune	aumento di alanina aminotransferasi
non comune	epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune	eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
non comune	angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
raro	DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
non nota	necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
non comune	mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
raro	irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie
non comune	insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria
raro	diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	astenia, affaticamento
non comune	piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
raro	brividi, sensazioni anomale, xerosi

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organisecondo MedDRA Categoria di frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
comune	((farmaco-) ipersensibilità
non comune	sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune	anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
comune	sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
molto comune	cefalea
Patologie gastrointestinali
molto comune	Diarrea, nausea
comune	vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici
non comune	pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
comune	aumento degli enzimi epatici
non comune	epatite*, epatite citolitica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune	rash (comprendente maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica)
comune	angioedema, prurito, orticaria
raro	reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson*
non nota	necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
comune	mialgia
non comune	osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	affaticamento
non comune	astenia
Esami diagnostici
comune	aumento della creatinina ematica

* queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat. Descrizione di reazioni avverse selezionate Rash Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavi/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. • 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali. • 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta. Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa