Il trattamento con Rydapt deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Prima di prendere midostaurina, i pazienti con LMA devono avere la conferma della mutazione FLT3 (duplicazione interna in tandem [internal tandem duplication, ITD] o dominio tirosin-chinasico [tyrosine kinase domain, TKD]) utilizzando un test validato. Posologia Rydapt deve essere assunto per via orale due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore. Le capsule devono essere assunte con cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). La profilassi antiemetica deve essere somministrata in accordo con la pratica clinica locale secondo la tolleranza del paziente.LMA La dose raccomandata di Rydapt è di 50 mg per via orale due volte al giorno. Rydapt è somministrato nei giorni 8-21 dei cicli di chemioterapia di induzione e di consolidamento, e poi per pazienti in risposta completa ogni giorno in monoterapia di mantenimento fino a recidiva per un massimo di 12 cicli di 28 giorni ciascuno (vedere paragrafo 4.1). Nei pazienti che ricevono un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (stem cell transplant, SCT), Rydapt deve essere interrotto 48 ore prima del regime di condizionamento per SCT. Modifiche della dose nella LMA Raccomandazioni per le modifiche della dose di Rydapt in pazienti con LMA sono presentate nella Tabella 1. Tabella 1 Raccomandazioni per la sospensione, la riduzione e l’interruzione della dose di Rydapt in pazienti con LMA

Fase	Criteri	Trattamento con Rydapt
Induzione, consolidamento e mantenimento	Infiltrati polmonari di Grado 3/4	Sospendere Rydapt per il resto del ciclo. Riprendere Rydapt alla stessa dose quando l’infiltrato si risolve a Grado ≤1.
	Altre tossicità non ematologiche di Grado 3/4	Sospendere Rydapt finché le tossicità considerate almeno possibilmente correlate a Rydapt non si sono risolte a Grado ≤2, quindi riprendere Rydapt.
	Intervallo QTc >470 ms e ≤500 ms	Diminuire Rydapt a 50 mg una volta al giorno per il resto del ciclo. Riprendere Rydapt alla dose iniziale nel ciclo successivo a condizione che l’intervallo QTc migliori fino a ≤470 ms all’inizio di quel ciclo. Altrimenti continuare Rydapt 50 mg una volta al giorno.
	Intervallo QTc >500 ms	Sospendere o interrompere temporaneamente Rydapt per il resto del ciclo. Se il QTc migliora a ≤470 ms appena prima del ciclo successivo, riprendere Rydapt alla dose iniziale. Se l’intervallo QTc non è migliorato in tempo per iniziare il ciclo successivo non somministrare Rydapt durante tale ciclo. Rydapt può essere sospeso per il numero di cicli necessario fino a miglioramento del QTc.
Solo mantenimento	Neutropenia di Grado 4 (ANC <0,5 x 109/l)	Sospendere Rydapt fino a ANC ≥1,0 x 109/l, quindi riprendere a 50 mg due volte al giorno. Se la neutropenia (ANC <1,0 x 109/l) persiste >2 settimane e si sospetta sia correlata a Rydapt, interrompere Rydapt.
	Tossicità persistente di Grado 1/2	Tossicità persistente di Grado 1 o 2 che i pazienti ritengono inaccettabile può richiedere una sospensione fino a 28 giorni.
ANC: conta assoluta dei neutrofili

ASM, SM-AHN e MCL La dose iniziale raccomandata di Rydapt è 100 mg per via orale due volte al giorno. Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Modifiche della dose nell’ASM, SM-AHN e MCL Raccomandazioni per le modifiche della dose di Rydapt in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL sono presentate nella Tabella 2. Tabella 2 Raccomandazioni per la sospensione, la riduzione e l’interruzione della dose di Rydapt in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL

Criteri	Trattamento con Rydapt
ANC <1,0 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti senza MCL, o ANC inferiore a 0,5 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti con valore basale di ANC di 0,5-1,5 x 109/l	Sospendere Rydapt fino a ANC ≥1,0 x 109/l, quindi riprendere a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno. Interrompere Rydapt se la bassa ANC pesiste per >21 giorni e si sospetta sia correlata a Rydapt.
Conta piastrinica inferiore a 50 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti senza MCL, o conta piastrinica inferiore a 25 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti con conta piastrinica basale di 25-75 x 109/l	Sospendere Rydapt fino a una conta piastrinica maggiore o uguale a 50 x 109/l, quindi riprendere Rydapt a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno. Interrompere Rydapt se la bassa conta piastrinica persiste per >21 giorni e si sospetta sia correlata a Rydapt.
Emoglobina inferiore a 8 g/dl attribuita a Rydapt in pazienti senza MCL, o anemia minacciosa per la vita attribuita a Rydapt in pazienti con valore basale di emoglobina di 8-10 g/dl	Sospendere Rydapt fino a un valore di emoglobina maggiore o uguale a 8 g/dl, quindi riprendere Rydapt a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno. Interrompere Rydapt se il basso valore di emoglobina persiste per >21 giorni e si sospetta sia correlato a Rydapt.
Nausea e/o vomito di Grado 3/4 nonostante terapia anti-emetica ottimale	Sospendere Rydapt per 3 giorni (6 dosi), quindi riprendere a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare gradualmente a 100 mg due volte al giorno.
Altre tossicità non ematologiche di Grado 3/4	Sospendere Rydapt finché l’evento non si è risolto a Grado ≤2, quindi riprendere Rydapt a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno. Interrompere Rydapt se la tossicità non si è risolta a Grado ≤2 entro 21 giorni o se la tossicità grave si ripete a una dose ridotta di Rydapt.
ANC: conta assoluta dei neutrofili Severità CTCAE: Grado 1 = sintomi lievi; 2 = sintomi moderati; 3 = sintomi severi; 4 = sintomi potenzialmente letali.

Dosi dimenticate Se si dimentica una dose, il paziente deve assumere la dose successiva all’orario previsto. In caso di vomito il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva di Rydapt, ma deve assumere la successiva dose prevista. Popolazioni speciali Anziani (≥ 65 anni) Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza con midostaurina nei pazienti con LMA di età compresa tra i 60 e i 70 anni è limitata e nei pazienti con LMA di età superiore ai 70 anni è assente. Nei pazienti di età ≥60 anni, Rydapt deve essere utilizzato solo in pazienti eleggibili a ricevere una chemioterapia intensiva di induzione con un adeguato stato di prestazioni e senza significative comorbilità. Compromissione renale Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale severa l’esperienza clinica è limitata e non sono disponibili dati in pazienti con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non è stato completato alcuno studio in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.4). Leucemia promielocitica acuta Rydapt non è stato studiato in pazienti con leucemia promielocitica acuta e quindi il suo uso non è raccomandato in questa popolazione di pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rydapt in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Rydapt è per uso orale. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua. Le capsule non devono essere aperte, schiacciate o masticate per assicurare il corretto dosaggio ed evitare il sapore sgradevole del contenuto della capsula.