Riassunto del profilo di sicurezza LMA La valutazione di sicurezza di Rydapt (50 mg due volte al giorno) in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3 si basa su uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato verso placebo con 717 pazienti. La durata mediana complessiva dell’esposizione è stata di 42 giorni (range 2-576 giorni) per i pazienti nel braccio Rydapt più chemioterapia standard verso 34 giorni (range 1-465 giorni) per i pazienti nel braccio placebo più chemioterapia standard. Per i 205 pazienti (120 nel braccio Rydapt e 85 nel braccio placebo) che sono entrati nella fase di mantenimento, la durata mediana dell’esposizione in mantenimento è stata di 11 mesi per entrambi i bracci (16-520 giorni per i pazienti nel braccio Rydapt e 22-381 giorni nel braccio placebo). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti nel braccio Rydapt sono state neutropenia febbrile (83,4%), nausea (83,4%), dermatite esfoliativa (61,6%), vomito (60,7%), mal di testa (45,9%), petecchie (35,8%) e piressia (34,5%). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti di Grado 3/4 sono state neutropenia febbrile (83,5%), linfopenia (20,0%), infezione correlata al dispositivo (15,7%), dermatite esfoliativa (13,6%), iperglicemia (7,0%) e nausea (5,8%). Le anomalie di laboratorio più frequenti sono state diminuzione dell’emoglobina (97,3%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (86,7%), aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (84,2%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (73,9%) e ipokaliemia (61,7%). Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (85,8%), diminuzione dell’emoglobina (78,5%), aumento della ALT (19,4%) e ipokaliemia (13,9%). Reazioni avverse gravi si sono verificate con frequenze simili nei pazienti del braccio Rydapt verso il braccio placebo. La reazione avversa grave più frequente in entrambi i bracci è stata la neutropenia febbrile (16%). L’interruzione a causa di qualsiasi reazione avversa si è verificata nel 3,1% dei pazienti nel braccio Rydapt verso l’1,3% nel braccio placebo. Nel braccio Rydapt la reazione avversa più frequente di Grado 3/4 che ha portato all’interruzione è stata la dermatite esfoliativa (1,2%). Profilo di sicurezza durante la fase di mantenimento Mentre la Tabella 3 fornisce l’incidenza di reazioni avverse al medicinale per la durata totale dello studio, quando la fase di mantenimento (Rydapt in monoterapia o placebo) è stata valutata separatamente, è stata osservata una differenza nel tipo e severità delle reazioni avverse al medicinale. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse al medicinale è stata generalmente più bassa durante la fase di mantenimento che durante la fase di induzione e consolidamento. Tuttavia, durante la fase di mantenimento le incidenze delle reazioni avverse al medicinale sono state più alte nel braccio Rydapt che nel braccio placebo. Le reazioni avverse al medicinale che si sono verificate più spesso nel braccio con midostaurina rispetto a placebo durante la fase di mantenimento includevano: nausea (46,4% verso 17,9%), iperglicemia (20,2% verso 12,5%), vomito (19% verso 5,4%) e prolungamento del QT (11,9% verso 5,4%). La maggior parte delle anomalie ematologiche riportate si è verificata durante le fasi di induzione e consolidamento quando i pazienti hanno ricevuto Rydapt o placebo in combinazione con la chemioterapia. Le più frequenti anomalie ematologiche di Grado 3/4 riportate nei pazienti durante la fase di mantenimento con Rydapt sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (20,8% verso 18,8%) e leucopenia (7,5% verso 5,9%). Le reazioni avverse al medicinale riportate durante la fase di mantenimento hanno portato all’interruzione l’1,2% dei pazienti nel braccio Rydapt e nessuno nel braccio placebo. ASM, SM- AHN e MCL La sicurezza di Rydapt (100 mg due volte al giorno) come monoterapia in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL è stata valutata in 142 pazienti in due studi multicentrici in aperto a braccio singolo. La durata mediana dell’esposizione a Rydapt è stata di 11,4 mesi (range: 0-81 mesi). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti sono state nausea (82%), vomito (68%), diarrea (51%), edema periferico (35%) e stanchezza (31%). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti di Grado 3/4 sono state stanchezza (8,5%), sepsi (7,7%), polmonite (7%), neutropenia febbrile (7%) e diarrea (6,3%). Le anomalie non ematologiche di laboratorio più frequenti sono state iperglicemia (93,7%), aumento della bilirubina totale (40,1%), aumento della lipasi (39,4%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (33,8%) e aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (33,1%), mentre le anomalie ematologiche di laboratorio più frequenti sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (73,2%) e diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (58,5%). Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (45,8%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (26,8%), iperglicemia (19%) e aumento della lipasi (17,6%). Modifiche della dose (sospensione o aggiustamento) a causa di reazioni avverse al medicinale si sono verificate nel 31% dei pazienti. Le reazioni avverse al medicinale più frequenti che hanno condotto a modifica della dose (incidenza ≥5%) sono state nausea e vomito. Le reazioni avverse al medicinale che hanno condotto all’interruzione del trattamento si sono verificate nel 9,2% dei pazienti. Le più frequenti (incidenza ≥1%) sono state neutropenia febbrile, nausea, vomito e versamento pleurico. Elenco riepilogativo delle reazioni avverse al medicinaleLe reazioni avverse al medicinale sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. LMA La Tabella 3 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse al medicinale riportate nello studio di fase III in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3. Tabella 3 Reazioni avverse al medicinale osservate nello studio clinico nella LMA

Reazione avversa al medicinale	Tutti i gradi	Gradi 3/4	Categoria di frequenza
	Rydapt + chemion=229¹%	Rydapt + chemion=345¹%
Infezioni ed infestazioni
Infezione correlata al dispositivo	24	15,7	Molto comune
Infezione delle alte vie respiratorie	5,2	0,6	Comune
Sepsi neutropenica	0,9	3,5	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile	83,4	83,5	Molto comune
Petecchie	35,8	1,2	Molto comune
Linfopenia	16,6	20	Molto comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità	15,7	0,6	Molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperuricemia	8,3	0,6	Comune
Disturbi psichiatrici
Insonnia	12,2	0	Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Mal di testa	45,9	2,6	Molto comune
Sincope	5,2	4,6	Comune
Tremore	3,9	0	Comune
Patologie dell'occhio
Edema palpebrale	3,1	0	Comune
Patologie cardiache
Ipotensione	14,4	5,5	Molto comune
Tachicardia sinusale	9,6	1,2	Comune
Ipertensione	7,9	2,3	Comune
Versamento pericardico	3,5	0,6	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	27,5	2,6	Molto comune
Dolore laringeo	11,8	0,6	Molto comune
Dispnea	10,9	5,5	Molto comune
Versamento pleurico	5,7	0,9	Comune
Nasofaringite	8,7	0	Comune
Sindrome da distress respiratorio acuto	2,2	2,3	Comune
Patologie gastrointestinali
Nausea	83,4	5,8	Molto comune
Vomito	60,7	2,9	Molto comune
Stomatite	21,8	3,5	Molto comune
Dolore addominale superiore	16,6	0	Molto comune
Emorroidi	15,3	1,4	Molto comune
Disturbo anorettale	7	0,9	Comune
Disturbo addominale	3,5	0	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Dermatite esfoliativa	61,6	13,6	Molto comune
Iperidrosi	14,4	0	Molto comune
Secchezza della cute	7	0	Comune
Cheratite	6,6	0,3	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alla schiena	21,8	1,4	Molto comune
Artralgia	14	0,3	Molto comune
Dolore osseo	9,6	1,4	Comune
Dolore alle estremità	9,6	1,4	Comune
Dolore al collo	7,9	0,6	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	34,5	3,2	Molto comune
Trombosi correlate al catetere	3,5	2	Comune
Esami diagnostici
Diminuzione dell’emoglobina*	97,3	78,5	Molto comune
Diminuzione della conta assoluta dei neutrofili*	86,7	85,8	Molto comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT)*	84,2	19,4	Molto comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST)*	73,9	6,4	Molto comune
Ipokaliemia*	61,7	13,9	Molto comune
Iperglicemia	20,1	7	Molto comune
Ipernatriemia*	20	1,2	Molto comune
Prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata	12,7	2,6	Molto comune
Ipercalcemia*	6,7	0,6	Comune
Aumento del peso	6,6	0,6	Comune
1 Per i centri clinici in Nord America, sono stati raccolti 13 eventi avversi predefiniti di ogni grado. Per tutti gli altri eventi avversi, sono stati raccolti solo i Gradi 3 e 4. Pertanto gli eventi avversi di ogni grado sono riassunti solo per i pazienti nei centri clinici non nordamericani, mentre i Gradi 3 e 4 sono riassunti per i pazienti in tutti i centri clinici.
* Frequenza basata su valori di laboratorio.

ASM, SM-AHN e MCL La Tabella 4 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse al medicinale sulla base di dati aggregati da due studi in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL. Tabella 4 Reazioni avverse al medicinale osservate negli studi clinici nell’ASM, SM-AHN e MCL

Reazione avversa al medicinale	Rydapt (100 mg due volte al giorno)N=142		Categoria di frequenza
	Tutti i gradi%	Gradi 3/4%
Infezioni ed infestazioni
Infezione del tratto urinario	13	2,8	Molto comune
Infezione delle alte vie respiratorie	11	1,4	Molto comune
Polmonite	8,5	7,0	Comune
Sepsi	7,7	7,7	Comune
Bronchite	5,6	0	Comune
Herpes orale	4,9	0	Comune
Cistite	4,2	0	Comune
Sinusite	4,2	0,7	Comune
Erisipela	3,5	1,4	Comune
Herpes zoster	3,5	0,7	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile	7,7	7,0	Comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità	2,1	0	Comune
Shock anafilattico	0,7	0,7	Non comune
Patologie del sistema nervoso
Mal di testa	26	1,4	Molto comune
Capogiri	13	0	Molto comune
Disturbi dell’attenzione	7	0	Comune
Tremore	6,3	0	Comune
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Vertigini	4,9	0	Comune
Patologie vascolari
Ipotensione	9,2	2,1	Comune
Ematoma	6,3	0,7	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea	18	5,6	Molto comune
Tosse	16	0,7	Molto comune
Versamento pleurico	13	4,2	Molto comune
Epistassi	12	2,8	Molto comune
Dolore orofaringeo	4,2	0	Comune
Patologie gastrointestinali
Nausea	82	5,6	Molto comune
Vomito	68	5,6	Molto comune
Diarrea	51	6,3	Molto comune
Stipsi	29	0,7	Molto comune
Dispepsia	5,6	0	Comune
Emorragia gastrointestinale	4,2	3,5	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema periferico	35	3,5	Molto comune
Stanchezza	31	8,5	Molto comune
Piressia	27	4,2	Molto comune
Astenia	4,9	0,7	Comune
Brividi	4,9	0	Comune
Edema	4,2	0,7	Comune
Esami diagnostici
Iperglicemia (non a digiuno)*	93,7	19,0	Molto comune
Diminuzione della conta assoluta dei linfociti*	73,2	45,8	Molto comune
Diminuzione della conta assoluta dei neutrofili*	58,5	26,8	Molto comune
Aumento della bilirubina totale*	40,1	4,9	Molto comune
Aumento della lipasi*	39,4	17,6	Molto comune
Aumento della aspartato aminotransferasi (AST)*	33,8	2,8	Molto comune
Aumento della alanina aminotransferasi (ALT)*	33,1	3,5	Molto comune
Aumento dell’amilasi*	20,4	7,0	Molto comune
Aumento di peso	5,6	2,8	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Contusioni	6,3	0	Comune
Cadute	4,2	0,7	Comune
* Frequenza basata su valori di laboratorio.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie gastrointestinali Nausea, vomito e diarrea sono state osservate nei pazienti con LMA, ASM, SM-AHN e MCL. Nei pazienti con ASM, SM-AHN e MCL questi eventi hanno portato all’aggiustamento o alla sospensione della dose nel 26% dei pazienti e all’interruzione nel 4,2% dei pazienti. La maggior parte degli eventi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento e sono stati gestiti con il supporto di medicinali profilattici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.